日前，哈佛医学院、丹娜-法伯癌症研究所与麻省理工学院合作的一项研究报告指出：一些癌症患者在使用免疫检查点抑制剂治疗后出现代谢失衡，这可能引起免疫治疗无效，以及生存期缩短。
研究人员指出，这种代谢变化反映了癌细胞或免疫系统对PD-1抗体药物治疗的“适应性抵抗机制”，与晚期黑色素瘤和肾癌患者的生存率下降有关。这种变化越大，对生存率的影响就越大。这种变化体现在色氨酸转化为代谢物犬尿氨酸的水平上。
研究共同作者Toni K. Choueiri博士和Marios Giannakis博士，图片来源：丹娜法伯癌症中心
免疫检查点抑制剂，如纳武利尤单抗，是一种释放免疫反应分子制动器的药物，癌症经常使用这种“免疫刹车”来逃避免疫T细胞的攻击。其中一种分子制动器被称为PD-1，在一些癌症患者中，PD-1药物已被证明非常有效，但总的来说这些药物只让少数患者获益。丹娜法伯Lank泌尿生殖肿瘤中心主任Choueiri说：“关键的问题在于，哪些人对PD-1抑制剂有反应。”
他们研究了癌症组织样本，寻找可能与免疫检查点抑制剂的作用效果有关的因素，包括在肿瘤DNA中与癌症相关的突变数量，与响应免疫检查点抑制剂相关的基因特征等。目前的研究中发现的代谢变化可通过液体活检实现，这比组织活检有着显著的优势。
丹娜法伯癌症研究所肿瘤专家、哈佛医学院医学助理教授Giannakis说：“在接受纳武利尤单抗治疗的大多数患者中，我们发现犬尿氨酸的水平升高。这种物质被认为具有免疫抑制作用。”
在这项研究中，研究人员分析了三项独立免疫治疗试验患者的血液样本，并在治疗开始前和治疗期间的几个时间点测量了代谢物的变化。在黑色素瘤患者中，第4周时，78%的患者色氨酸-犬尿氨酸转化率增加，26.5%的患者增加比例超过50%。在肾癌患者中，纳武利尤单抗的治疗效果也与犬尿氨酸增加有关。
分析表明，黑色素瘤和肾癌患者在接受纳武利尤单抗治疗后色氨酸-犬尿氨酸转化率增加，与较低的生存率有关。具体来说，血液检测显示转换率在50%以上的黑色素瘤患者，中位生存期只有15.7个月，而低于这一比例的患者中位生存期超过39个月。肾癌患者中位生存期分别为16.7个月和31.3个月。
PD-1抑制剂究竟如何导致色氨酸转化为犬尿氨酸？虽然目前机制还不清楚，但一种叫作IDO的酶在色氨酸合成犬尿氨酸的过程中起着重要作用。它还与多种癌症有关。然而，丹娜法伯癌症研究所的研究人员指出，一项IDO抑制剂单药治疗晚期黑色素瘤患者的随机临床试验并未得到积极结果，但这项研究没有观察这些患者体内的犬尿氨酸水平。
研究人员认为，免疫检查点抑制剂和IDO抑制剂联用，有望让部分因免疫检查点抑制剂激活犬尿氨酸信号通路的患者获益。接下来，他们将对此展开进一步研究。
