结直肠癌是我国第三大癌种，发病率逐年增长。每如今，对于结直肠癌的治疗方案，越来越多地受到每个患者所携带的基因突变的影响。
其中，大约40%的结直肠癌患者的癌细胞中存在KRAS基因突变。
KRAS基因是EGFR下游重要的细胞内信号转导因子。临床研究证实，KRAS 基因无突变患者，可从西妥昔单抗和帕尼单抗等EGFR 靶向药物中获益。而KRAS基因突变会使结直肠癌患者对EGFR抑制剂产生耐药，因为突变型KRAS基因始终处于激活状态，不受上游EGFR基因状态的影响。
为此，美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南建议：所有转移性结直肠癌患者都应检测KRAS基因；只有KRAS野生型患者才建议接受EGFR 抑制剂的治疗。
不过，尽管大多数KRAS突变体导致患者不能从西妥昔单抗中获益，但KRAS G13D突变的患者是例外，他们似乎对西妥昔单抗有反应，但作用机制尚不清楚。
日前，索尔克研究所（Salk Institute）的科学家们将计算生物学与实验研究结合起来，首次发现了这些患者对西妥昔单抗产生反应的机制。
为了理解KRAS G13D突变肿瘤对西妥昔单抗产生反应的原因，研究人员首先使用计算模型来模拟复杂的反应，并根据对每个过程的生化理解和之前的临床试验数据，梳理出健康基因和突变基因之间的生化差异。这可以指导他们在实验室测试中从哪里寻找，以确定和量化能够解释KRAS G13D患者反应不同的分子机制。研究人员在三个基因不同的细胞系中重复了他们的发现，以证明结果的可靠性。
在没有KRAS突变的细胞中，一种已知的名为神经纤维蛋白NF1的肿瘤抑制因子，使健康的KRAS蛋白维持“规矩”的表现。但大多数KRAS突变过于活跃，不能被神经纤维蛋白NF1控制。当KRAS发生突变时，神经纤维蛋白试图控制突变的KRAS，但代价是牺牲对健康KRAS的控制。
那为什么KRAS G13D突变就与众不同呢？为什么它对西妥昔单抗有反应？
研究者发现，即使KRAS G13D过于活跃，但它没有让神经纤维蛋白NF1察觉，因此，神经纤维蛋白NF1仍然可以控制健康的KRAS。此外，研究人员证明，只要有神经纤维蛋白NF1可以抑制健康KRAS的活性，西妥昔单抗就能抑制肿瘤。
这项研究具有直接的临床意义。医生可以通过更精准的基因测序，确定患者是否有KRAS G13D变异，如果有，就可以放心地使用西妥昔单抗。这将为许多结直肠癌患者提供新的治疗选择。同时，这项工作证明了计算系统生物学方法在解决个性化医疗问题方面的能力。
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