抗癌药Melflufen获批，用于治疗复发性难治性多发性骨髓瘤
近日，FDA加速批准Melflufen(Melphalan Flufenamide，又名Pepaxto)上市，与地塞米松联用，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤(MM)成年患者。这些患者已接受至少四项前期疗法，并且患者对至少一种蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向CD38的单抗产生耐药性。
Melflufen是FDA批准的抗癌肽偶联药物。
多重耐药，MM治疗困境
多发性骨髓瘤(MM)是比白血病更为常见的一种血液恶性肿瘤，发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤，其特征为骨髓浆细胞异常增生，导致骨骼、肾脏等出现问题。
MM常见于中老年人，高发年龄为50~70岁，又被称为“银发杀手”。
MM目前尚无治愈的疗法，大多数患者会在确诊后五年内死亡，生存率极低。
近年来，MM的治疗在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展。然而，几乎所有患者会对已有的疗法产生耐药并复发。因此，这些复发/难治性MM患者仍需新的治疗选择。
抗癌肽偶联药物：Melflufen
Melflufen是一种靶向氨肽酶的抗癌肽偶联药(PDC)，可将烷化剂与靶向氨肽酶的多肽偶联在一起。氨肽酶存在于所有人类细胞中，在多种肿瘤中过度表达，包括多发性骨髓瘤。
不少患友都听说过抗体偶联药(ADC)，肽偶联药的原理与抗体偶联药类似，是将细胞毒性药物分子与细胞靶向多肽偶联，增强药物精准性，提高有效性并降低不良反应。而且，肽偶联药物成本相对较低、工艺相对简单，是一种很有前景的靶向药物类型。
Melflufen能迅速将烷化剂马法兰(Melphalan)有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于亲脂性，其能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞，Melflufen的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂。
在体外试验中，Melflufen能提高烷化剂在细胞内的浓度，迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤，导致细胞凋亡，且杀伤骨髓瘤细胞的能力比其携带的烷化剂高50倍。
临床试验数据惊艳
这一加速批准是基于HORIZON 2期研究(NCT02963493)的积极数据。试验共纳入157例复发/难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者均接受2种以上的治疗，其中97例为三级难治性疾病，并且以前至少接受了四种疗法。
试验的主要终点是ORR，次要终点包括临床受益率、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)等。
2020年欧洲血液学协会年会上发表的试验数据表明：
◆ 在经过重度治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，Melflufen联合地塞米松治疗组患者的总缓解率(ORR)为23.7%，中位反应持续时间(DOR)为4.2个月。
◆ 组合疗法患者组的中位PFS为8.5个月，中位OS为11.6个月。
值得注意的是，该组合疗法还在一部分患有髓外疾病的患者(41%)中显示出活性。
目前，该试验还在继续，预计第二季度公布3期数据，期待该组合方案能让患者从长期治疗中获益。
Melflufen联合地塞米松方案，有望为预后较差的复发/难治性多发性骨髓瘤患者提供一种新的治疗选择，实现持久缓解，包括三重难治性骨髓瘤患者和髓外疾病(EMD)患者。
多发性骨髓瘤获批疗法一览
多发性骨髓瘤耐药问题日益受到重视，破解耐药问题的新疗法也越来越多。近年来，MM新疗法迎来一波“小高潮”。仅去年，FDA就批准了多项新疗法：
3月初，FDA批准了新药Sarclisa(Isatuximab-Irfc)联合泊马度胺和地塞米松，用于既往已接受过至少2种疗法(包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂)的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。
8月初，FDA批准抗体偶联药Blenrep(Belantamab Mafodotin-blmf)，作为一种单药疗法，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者之前接受过至少4种疗法后疾病仍然进展，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体。这是全球获批的靶向BCMA的疗法。
8月20日，FDA批准达雷妥尤单抗(Daratumumab，商品名Darzalex)与卡非佐米(Carfilzomib，商品名：Kyprolis)和地塞米松联用(称为DKd方案，两种给药剂量)，治疗既往接受过1-3线治疗后的复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者。
此外，还有CAR-T疗法Idecabtagene Vicleucel(Ide-Cel)也已递交生物制剂许可申请(BLA)。
我们期待更多的创新疗法获批，帮助多发性骨髓瘤患者克服耐药问题，实现长期生存。
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