阿尔茨海默病（AD）目前无法完全治愈，现有治疗方法如常用的针脑部淀粉样蛋白（Aβ）的药物治疗等，均只能适度缓解AD的症状和减缓其病理进展。AD是具有复杂多病理特征的神经退行性疾病，如何同时实现Aβ沉积等病理症状的治疗，并实现神经再生以改善认知障碍是AD治疗面临的挑战。
中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所研究员王强斌团队设计了一种联合基因、药物和干细胞的多功能神经干细胞（NSC）治疗策略，该策略能够在小鼠模型中同时实现Aβ清除和促进神经再生修复，并表现出良好的改善AD小鼠记忆和认知水平的疗效（图1）。实验开发了一种能够稳定和持续表达脑啡肽酶（NEP）的基因工程化NSCs（NEP-NSCs），该细胞可以释放NEP实现脑部微环境中Aβ的高效、持续降解，维持Aβ代谢平衡，同时促进NSCs的生存状况；在此基础上，为了克服AD病理微环境相关的不良反应和促进NEP-NSCs的神经元分化，实验构建了一种具有高效基因/药物传递效率的PBAE-PLGA-Ag2S-RA-siSOX9（PPAR-siSOX9）纳米药剂，该药剂可以通过协同调控Wnt/β-catenin和RA信号通路促进NEP-NSCs向神经元方向分化而抑制其向胶质分化；基于Ag2S量子点的近红外Ⅱ区荧光还可以实现NEP-NSCs移植实时影像指导，实现NEP-NSCs在海马区的精准移植（图2）。
得益于Aβ持久降解、神经再生修复和精准细胞移植等多方优势，该策略表现出良好的短期和长期AD疗效，经过单次治疗1个月和6个月后的AD小鼠水迷宫行为学分析均表现出良好的记忆和认知能力的改善（图3）。该技术的开发为能够处理AD多种病症的多功能干细胞疗法的开发和应用提供了新思路。相关研究成果以A Nanoformulation-Mediated Multifunctional Stem Cell Therapy with Improved Beta-Amyloid Clearance and Neural Regeneration for Alzheimer's Disease为题，发表在Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.202006357）上。
博士后黄德华为论文作者，王强斌和项目研究员陈光村为论文通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金重点和面上项目、中科院基础前沿科学研究计划“从0到1”原始创新项目、国家重点研发计划课题等的资助。
图1.多功能干细胞疗法示意图
图2.基因工程化NEP-NSCs及其功能验证
图3.AD小鼠水迷宫行为学分析
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