导致胶质母细胞瘤靶向治疗失败的癌细胞“变身”
胶质母细胞瘤是一种发生在大脑胶质细胞中的癌症，是儿童中恶性程度较高的肿瘤之一。大多数儿童在诊断后1-2年内会死于该病。
哈佛医学院丹娜法伯/波士顿儿童癌症和血液病中心儿科神经肿瘤专家Mariella Filbin说：“目前的治疗方法是手术切除、放疗，然后进行化疗，但没有任何化疗能提高存活率。这是一种目前我们无法控制的恶性肿瘤。”
近期，Filbin合作领导的一项研究在线发表在《细胞》杂志上。这项研究惊奇的发现，无论何种基因突变导致的胶质母细胞瘤，癌细胞都能在4种不同的细胞类型之间迅速转换，每种类型的细胞可能都是一个单独的靶点。
肿瘤是“镶嵌”而成的
儿童胶质母细胞瘤通常在学龄儿童中被诊断出来，表面上看起来和成人胶质母细胞瘤相似，但从基因上来说，它们完全不同。与许多儿童癌症一样，它的各种基因突变往往会劫持早期脑组织发育的正常路径，影响细胞的功能。
胶质母细胞瘤的全称是“多形性胶质母细胞瘤”，这种癌症在儿童和成人中都有多种形式。但以往人们总是认为，在同一个病人体内，所有的癌细胞都是相同的。
事实证明并非如此。肿瘤是“镶嵌”而成的。
Filbin与麻省总医院、魏茨曼科学研究所和索尔克研究所的团队合作，对8名儿童和20名成人的肿瘤进行了逐细胞分析。
他们总共分析了24000多个细胞，对每个细胞的RNA进行了测序。“如果你观察单个细胞，你会发现它们之间有很大的不同。有些是未成熟的干细胞，有些是分化细胞，有些是不再分裂的成熟细胞。”Filbin说。
“我会变成另一个人”
研究小组区分了4种不同的肿瘤细胞类型。每种类型都与不同类型的正常发育的脑细胞非常相似：神经祖细胞、少突胶质祖细胞、星形细胞和间充质细胞。不同细胞类型的比例因遗传缺陷而不同，但每个患者都有四种癌细胞类型。
令人惊讶的是，这4种细胞类型均可以相互转化。研究发现，胶质母细胞瘤具有高度的“可塑性”，它们的细胞类型随着癌症治疗的进行和时间的推移很容易变化。当研究人员把这4种癌细胞中的任意一种注射到老鼠体内时，它们都形成了包含所有4种细胞类型的肿瘤。
“这就解释了单一靶向药物为什么会失败——肿瘤可以‘变成’别的东西，逃避药物治疗。并且这对他们来说轻而易举。”Filbin说。
揭示癌细胞的“层次结构”
近来，Filbin团队使用单细胞RNA序列分析了另一种致命肿瘤：弥漫性中线胶质瘤，也被称为弥漫性固有桥脑胶质瘤（DIPG）。在由一种特定突变引起的肿瘤中，他们发现了一种不成熟的流氓细胞，这种细胞像干细胞一样不断分裂和增殖，促进了肿瘤的扩散。
与胶质母细胞瘤不同，DIPG细胞似乎只朝着一个方向变化：一些流氓细胞能够分化成更成熟的细胞。这提供了一个新的探索方向：促使这些肿瘤繁殖细胞成熟，减少威胁。Filbin认为其他肿瘤也可能遵循这种“单向的层次结构”。
她说：“儿童年龄越小，肿瘤越不成熟，肿瘤越单向。而年龄较大的儿童可能更符合胶质母细胞瘤模式。”
治疗胶质母细胞瘤的新途径
新的发现表明，治疗胶质母细胞瘤需要同时针对4种肿瘤状态的联合治疗。Filbin团队计划尝试不同的基因编辑方法和药物组合来改变细胞状态。这些药物可以阻断肿瘤的分子途径，使其保持在未成熟状态；或直接靶向染色质中决定RNA转录的DNA。
Filbin说：“新技术让我们对肿瘤更加了解，这在几年前是不可想象的。接下来我们会将这些发现转化为新疗法，造福脑瘤患儿。”
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