近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗领域不断有新药涌现，尤其以Venetoclax为代表的B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂更是为CLL患者点燃了更多生存希望。【肿瘤资讯】在追踪报道本次ASH的同时，特别关注了BCL-2抑制剂Venetoclax与其他药物联合治疗CLL的研究新进展。这些进展提示我们，CLL当前正朝着“time-limited treatment”和微小残留病变（MRD）阴性甚至治愈的方向迈进。会议间歇，【肿瘤资讯】特邀采访了国内CLL领域知名专家、江苏省人民医院李建勇教授，围绕本次ASH上报道的Venetoclax治疗CLL方面的进展进行了分享，详情如下。
李建勇
教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科主任
南京医科大学血液研究重点实验室主任
中国抗癌协会血液肿瘤分会名誉主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组副组长
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
江苏省老年医学会血液学分会主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
目前国内的CLL治疗在新药可及性方面仍需努力
李建勇教授：目前，中国在CLL的治疗方面尚未解决的问题还有很多。国内药物的可及性仍有待提高，如CD20单抗，国内目前只有一代药物利妥昔单抗，新一代的药物尚缺；新型靶向药物如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，目前伊布替尼在国内已被批准用于治疗初诊及复发/难治性（R/R）CLL，但其他的新一代BTK抑制剂还有待批准，包括泽布替尼（Zanubrutinib）、奥布替尼（Orelabrutinib），目前在国内均未上市；PI3Kδ抑制剂在国内正在进行临床试验，尚未获批上市。此外，BCL-2抑制剂如Venetoclax，在国内一项针对伴17p缺失的复发性或难治性（R/R）CLL临床试验（M14-728）已于2016年8月2日获得临床试验批件，目前仍在进行中。因此，总体而言，国内在CLL治疗方面，尤其是药物可及性方面以及临床试验开展，尽管进展很快，但与国外存在较大的差距，也缺少真正创新药物，仍需不断努力。
MURANO研究：Venetoclax联合利妥昔单抗治疗R/R CLL，深度缓解率高，4年PFS、OS高，同时提示需监测MRD水平
李建勇教授：MURANO研究是具有标志性意义的临床研究，在MURANO结果公布后，“time-limited treatment”即固定治疗时间的Venetoclax联合利妥昔单抗治疗得到了大家的一致认同，相关文章也相继发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM，The New England Journal of Medicine, 2018）和《临床肿瘤学杂志》（JCO，Journal of Clinical Oncology, 2019）上。同时，基于MURANO研究，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年批准Venetoclax联合利妥昔单抗用于R/R CLL的治疗。本次ASH上，MURANO研究公布了48个月的随访结果，更加巩固了“time-limited treatment”在CLL中的治疗价值。MURANO研究显示，两年的Venetoclax联合利妥昔单抗治疗（n=194）结束后，随访24个月(中位22个月)，4年无进展生存期（PFS）仍高达57.3%，其中对于130例完成两年治疗的患者，4年的预计PFS高达68%；而苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案, n=195）的4年PFS仅为4.6%。在总生存期（OS）方面，BR组的4年OS仍显著低于Venetoclax联合利妥昔单抗组（66.8% vs 85.3%），结果非常激动人心。对于R/R CLL患者，Venetoclax联合利妥昔单抗治疗能够获得如此优异的PFS和OS，既往不曾有过先例。
同时，MURANO研究还关注了微小残留病灶（MRD）的监测，结果显示，Venetoclax联合利妥昔单抗治疗结束后，64%（83/130）的患者在外周血（PB）中检测到了MRD阴性，达到MRD阴性的患者也表现出了特别持久的缓解。MURANO研究将MRD水平分为阳性和阴性组，阳性组又分为低MRD阳性（10-4＜MRD＜10-2）和高MRD阳性（MRD≥10-2），观察到不同的MRD水平与PFS之间具有显著的相关性。因此，对于接受“time-limited treatment”治疗的患者，需要重点关注MRD监测，如果患者能达到MRD阴性，则意味着患者很可能获得较长的PFS和OS。目前已有多个MRD驱动停药的临床试验正在开展，将回答是否可以根据MRD停药。
CAPTIVATE研究：Venetoclax联合BTK抑制剂伊布替尼治疗初诊CLL患者，MRD阴性率高，同时可克服高危因素
李建勇教授：CAPTIVATE研究是另一项具有创新性的临床试验，应用BCL-2抑制剂和BTK抑制剂联合治疗初诊CLL。患者首先接受3个周期的伊布替尼降低肿瘤负荷，再接受12个周期的伊布替尼联合Venetoclax治疗。为了防止肿瘤溶解综合征（TLS），Venetoclax从20mg小剂量开始，用5周时间逐渐加量至50mg、100mg、200mg直至目标剂量400mg。CAPTIVATE研究采用剂量逐渐增加的给药方式，TLS发生率较低，非常安全。
CAPTIVATE研究中，用八色流式细胞术检测MRD，外周血（PB）和骨髓（BM）的MRD阴性率分别高达75%和72%。随着治疗时间的延长，MRD阴性率逐渐增加，联合治疗6、9和12个周期的MRD阴性率分别为57%、68%和73%。同时，Venetoclax联合BTK抑制剂对于高危的CLL患者，包括伴17p-和/或TP53突变、11q-、复杂核型以及IGHV无突变的患者，MRD阴性率也高达70%～84%。综上，Venetoclax联合伊布替尼作为一种全口服，每日一次的治疗方案，同时可以在CLL患者的外周血和骨髓中达到较高的MRD阴性率。今后，CAPTIVATE研究的治疗模式（Venetoclax联合BTK抑制剂）很可能改变初诊CLL患者的临床治疗。
CLL14研究：Venetoclax联合GA-101治疗初诊、伴有并发症的老年CLL，MRD阴性率高，2年PFS达88%
李建勇教授：CLL14研究针对初诊、伴有并发症的老年CLL患者，比较采用Venetoclax联合Obinutuzumab (GA-101)治疗与苯丁酸氮芥联合GA-101治疗的疗效与安全性。CLL14研究的早期结果公布后，FDA于2019年批准了Venetoclax联合GA-101治疗初诊CLL。CLL14研究中，采用Venetoclax或苯丁酸氮芥联合GA-101治疗6个周期，再单用Venetoclax或苯丁酸氮芥治疗6个周期，即“time-limited treatment”治疗时间为12个周期。结果显示，Venetoclax联合GA-101的2年PFS为88.2%，苯丁酸氮芥联合GA-101的2年PFS为64.1%，两者差异显著。同时，两者在治疗结束后的MRD阴性率方面也有非常显著的差异：在外周血中，Venetoclax联合GA-101的MRD阴性率达75.5%，而苯丁酸氮芥联合GA101的MRD阴性率仅为35.2%；在骨髓中，Venetoclax联合GA-101的MRD阴性率达56.9%，而苯丁酸氮芥联合GA-101的MRD阴性率仅为17.1%。对于老年CLL患者，“chemo-free”的治疗模式能达优异的高MRD阴性率，因此我对Venetoclax联合GA-101方案治疗初诊、伴有并发症的老年CLL患者寄予非常大的期望。CLL14研究显示Venetoclax联合GA101可以改善复杂核型、IGHV无突变、11q-等患者的预后，但不能完成克服TP53基因异常的不良预后，提示对于此类患者Venetoclax使用1年可能不够。
“AVO”联合方案能否进一步提高CLL治疗效果，有待进一步临床试验的验证
李建勇教授：“AVO”联合方案也就是第二代BTK抑制剂Acalabrutinib（A）、Venetoclax（V）和Obinutuzumab（O）的联合治疗方案。目前有刚才提到的伊布替尼联合Venetoclax，也有伊布替尼联合GA-101的临床试验，“AVO”联合方案是在第二代BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的基础上，再联合CD20单抗。本次ASH公布的数据（摘要号: 32）显示，在完成8周期AVO方案治疗的24例患者中，ORR为100%（PR 75%，CR 25%），外周血MRD阴性患者占65％，骨髓MRD阴性患者占50％。该联合方案能否进一步提高疗效，目前的数据有限，有待后续临床试验的验证。另外还有报道Venetoclax联合U2（CD20单抗Ublituximab及PI3Kd/CK1e双抑制剂Umbralisib）初步显示对复发/难治优异疗效，且由于无心脏毒性、出血等不良反应，也非常值得期待。国内很快也会开展相关的临床试验，即ACP-191、GA-101联合Venetoclax治疗无17p-、无TP53突变的CLL患者。
Venetoclax：CLL治疗的基石药物，未来应用前景广阔
李建勇教授：可以说Venetoclax是CLL治疗方面继伊布替尼之后当之无愧的“明星药物”，在本次ASH上也展现了非常多的亮点。当前CLL的治疗正朝着“time-limited treatment”和高MRD阴性率甚至治愈的方向迈进，而Venetoclax可担当CLL治疗的基石。Venetoclax可联合多种治疗药物如刚才提到的伊布替尼、Acalabrutinib以及国内的泽布替尼和奥布替尼进行治疗，并且将成为今后主要的治疗方向。
不管针对“fit”或是“unfit”，R/R或是初诊，低危或高危的CLL患者，Venetoclax联合BTK抑制剂±CD20单抗均有可能使相当一部分CLL患者得到“time-limited treatment”、较高MRD阴性率以及较深缓解的治疗效果，未来的应用前景非常广阔。
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