创新疗法逆转阿尔茨海默病动物症状 激发细胞“清理垃圾”能力
忘了自己在哪里、要干什么，在熟悉的地方迷路，记不得家里的门牌号，认不出家人的模样，说话阅读变得困难，连性情都大变……在中国，大约有1000万老人在经历这样的痛苦。阿尔茨海默病是一种因脑部伤害或疾病所导致的渐进性认知功能退化综合征，且此退化的幅度远高于正常老化的进展。“直到现在，每个人都认识一位癌症康复者，但没有人认识一位阿尔茨海默病的康复者。”《终结阿尔茨海默病》（The End of Alzheimer's）一书中写道。
4月22日，美国纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的研究人员宣布设计了一种旨在激发特殊细胞“垃圾清理”机制的实验性药物，可以在动物模型中逆转阿尔茨海默病的主要症状。这项研究今天在线发表在《细胞》杂志上。
这个药物靶向的系统被称为伴侣介导的自噬系统（chaperone-mediated autophagy，CMA)，在这个系统中，蛋白质通过与分子伴侣结合，被输送到称为溶酶体的细胞内“垃圾处理站”，然后在那里降解。
1. CMA受损与阿尔茨海默病有关吗？
研究团队首先研究了CMA受损与阿尔茨海默病之间的关系。他们通过基因工程使老鼠的兴奋性大脑神经元中的CMA缺失。这足以导致短期记忆丧失、行走能力受损，以及其它在阿尔茨海默病的啮齿动物模型中出现的常见症状。此外，CMA的缺失严重破坏了蛋白质稳态（细胞调节其中所含蛋白质的能力）。正常情况下可溶性蛋白质转变为不溶性，并有凝聚成有毒聚集体的危险。
随着人们年龄的增长，CMA的效率变得越来越低，因此增加了不需要的蛋白质聚集成不溶性团块并破坏细胞的风险。阿尔茨海默病和所有其他神经退行性疾病的特征都是患者大脑中存在有毒蛋白质聚集体。该论文揭示了CMA和阿尔茨海默病之间的动态相互作用：阿尔茨海默病与神经元中CMA缺失有关。
CMA正常工作时的细胞与缺失CMA的细胞（图片来源:参考资料[3]）
2. 那么早期阿尔茨海默病会损害CMA功能吗？
研究团队研究了一个早期阿尔茨海默病小鼠模型。在这个模型中，大脑神经元表达有缺陷的Tau蛋白。Tau蛋白异常聚集在一起会形成神经原纤维缠结，从而导致阿尔茨海默病。研究小组重点研究了海马体神经元中的CMA活动，海马体是大脑中对记忆和学习至关重要的区域。他们发现，与对照组动物相比，这些神经元中的CMA活性显著降低。
研究人员进一步观察了阿尔茨海默病患者死后大脑神经元及对照健康个体组的的单细胞RNA测序数据。测序数据显示了CMA在患者脑组织中的活动水平。果然，阿尔茨海默病早期患者的CMA活动受到抑制，且晚期阿尔茨海默病症患者的大脑中CMA受到的抑制更强。
“当人们到了70或80岁时，CMA的活性通常会比他们年轻时下降约30%。大多数人的大脑可以弥补这种衰退。但如果再加上神经退行性疾病，对大脑神经元正常蛋白质构成的影响可能是毁灭性的。我们的研究表明CMA缺陷与阿尔茨海默病病理相互作用，极大地加速疾病恶化。”这项研究的负责人之一，爱因斯坦医学院的Ana Maria Cuervo教授说。
3. 能清除“垃圾蛋白”并逆转症状的新药！
在CMA中，一种被称为伴侣蛋白的蛋白质与身体细胞中受损或有缺陷的蛋白质结合。这些伴侣将它们的货物运送到细胞的溶酶体（充满酶的膜状细胞器，用于消化和回收废物）中。为了成功地将它们的货物送入溶酶体，伴侣蛋白分子必须首先与溶酶体表面的名为LAMP2A的受体相结合。溶酶体上的LAMP2A受体越多，CMA活性可能越高。研究人员开发出一种名为CA的新药，通过增加LAMP2A受体的数量来发挥作用。
“人的一生中LAMP2A的生产速度并没有变化。” Cuervo教授说，“但随年龄的增长，这些受体退化得更快。因此老年人体内用于向溶酶体输送不需要的蛋白质的可用受体越来越少。CA将LAMP2A恢复到年轻水平，使CMA清除Tau蛋白和其他有缺陷的蛋白质，使它们无法形成有毒蛋白质团块。”
研究人员在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中测试了CA。实验结果表明，口服CA超过4至6个月可改善记忆力、抑郁和焦虑，使治疗后的小鼠接近健康对照组小鼠。不仅如此，在另一组模型中，患病小鼠的行走能力也得到了显著改善。在两种动物模型的大脑神经元中，与未经治疗的动物相比，该药物显著降低了Tau蛋白和其它蛋白质团块的水平。
目前这项研究的团队已经创建了一家名为Selphagy Therapeutics的初创生物技术公司，基于CA进一步开发治疗阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病的疗法。
参考资料：
[1] Experimental drug shows potential against Alzheimer's disease. Retrieved April 22, 2021, from
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/aeco-eds041621.php
[2] Startup aims to treat Alzheimer's by invigorating neurons' garbage-disposal abilities. Retrieved April 22, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/treating-alzheimer-s-disease-by-invigorating-cell-s-specialized-garbage-cleaning-system
[3] Bourdenx et al., (2021). Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.048
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