淋巴瘤抗体偶联药Zynlonta获批，走出耐药困境
近日，美国FDA加速批准抗体偶联药物Zynlonta(Loncastuximab Tesirine-lpyl)上市，用于治疗接受过2种或以上全身疗法的复发/难治性的大B细胞淋巴瘤成年患者，包括弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL、低级别淋巴瘤引起的DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤。
这是FDA批准的靶向CD19的抗体偶联药物(ADC)。
在一项关键临床试验中，Zynlonta显示出48.3%的总缓解率、24.1%的完全缓解和部分缓解。
复发耐药，DLBCL治疗出路在哪?
大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)类型，占B细胞NHL的40%，中国每年估计有50,000例新发病例。
而且，DLBCL进展迅速，侵袭性高，其特征是淋巴结、脾脏、肝脏、骨髓或其他器官中恶性B细胞的数量迅速增长。知名主持人罗京、《滚蛋吧!肿瘤君》作者熊顿，均因该病去世。
尽管有多种类型的化疗以及靶向药物联合治疗方案，约1/3的患者对初始疗法没有反应。
此外，有超过40%的患者历经一线治疗后，病情仍进展。而对于一线治疗失败的患者预后较差，并且每经过一线治疗病情都会恶化，随着治疗次数增多，无病生存的机会大大减少。
不过，近些年来FDA批准的一些新疗法，在一定程度上缓解了大B细胞淋巴瘤患者治疗耐药或无效的困境，如核输出蛋白抑制剂Xpovio(selinexor)、Monjuvi联合疗法、CAR-T细胞疗法等。
CAR-T疗法在淋巴瘤的治疗中发挥重要作用。截至目前，FDA一共批准了3款CAR-T疗法Yescarta、Kymriah，以及今年2月刚获批的Breyanzi，均可用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者。
不过，对于不能耐受强力化疗或者不适合接受自体干细胞移植及CAR-T细胞治疗的患者来说，预后尤差，仍然亟需更多的治疗选择。
抗体偶联药物：Zynlonta
Zynlonta(前称ADCT-402)，是一种靶向CD19抗原的抗体偶联药物，将抗CD19单克隆抗体与吡咯并苯并二氮(PBD)二聚体细胞毒性烷基化剂偶联在一起。
CD19是B细胞表面表达的特异性抗原，是多种CAR-T疗法的靶点。PBD进入细胞后通过不可逆地与CD19结合，在肿瘤细胞内释放出偶联物，其偶联物可与DNA结合，使得DNA双链产生交联，阻断DNA链的分离，随后诱导肿瘤细胞死亡。
目前，Zynlonta与其他药物联用的临床试验正在进行中。
值得一提的是，根据国家药监局药品审评中心(CDE)网站信息显示，注射用Loncastuximab Tesirine已获得临床试验默示许可，联合伊布替尼，治疗经标准疗法失败或不耐受的晚期复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤或经一线标准治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤。
总缓解率48%，持续一年以上!
FDA的这一批准是基于LOTIS-2临床试验的积极数据。
LOTIS-2是一项大型的、跨国关键2期临床试验，入组了145名复发/难治性DLBCL患者，这些患者先前接受过两次或更多次全身性治疗。其中，部分患者曾接受过干细胞移植疗法和CAR-T疗法的治疗。
试验结果显示：
治疗组患者额的总缓解率(ORR)为48.3%，其中完全缓解率和部分缓解率均为24.1 %。
患者的中位应答时间为1.3个月，其中70名响应者的中位反应持续时间为10.3个月。而的数据显示，患者中位缓解持续时间可达一年以上。
值得注意的是，接受过干细胞移植或CAR-T细胞疗法的复发/难治性患者依然有望通过Zynlonta治疗缓解。期待该药能早日获得完全批准，造福更多的淋巴瘤耐药患者。
截至目前，获批的四种CAR-T细胞疗法Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi中，除Tecartus是用于治疗套细胞淋巴瘤外，余下三种均可治疗复发/难治性DLBCL患者。而今，ADC药物Zynlonta也获得加速批准，淋巴瘤患者迎来更多新疗法，未来有望克服耐药问题。
不过，好医友提醒：目前，四款CAR-T产品和Zynlonta均未在国内获批上市，虽然有部分疗法进入临床试验，但国内患者切不可轻易尝试一些国内尚未上市的新药、新疗法，还是应当谨遵医嘱。
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