三联方案治疗结直肠癌：双免疫与EGFR靶向双管齐下
结直肠癌联合治疗,三联治疗方案双免疫联合靶向EGFR治疗效果如何呢
我们常说，靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的“两大支柱”，共同撑起了晚期癌症患者的生存期的“天花板”。
而随着靶向治疗和免疫治疗研究的深入，越来越多的“靶向+免疫”，以及“双免疫”(比如纳武单抗+伊匹木单抗)和少部分“双靶向”(比如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)方案的效果在临床实践中得到了认可。其中，“免疫+靶向”的方案应用较为广泛、研究较多。
但目前为止，常见的“免疫+靶向”方案，其实大都属于“免疫+抗血管生成”方案。大部分作为搭档的靶向治疗药物，都是VEGF/VEGFR抑制剂这一类特殊的“抗血管生成抑制剂”，我们极少见到其它靶点的靶向治疗药物参与其中。
是免疫治疗与其它类型的靶向治疗药物联合应用效果不佳吗?还是因为这些复杂的组合会造成更加严峻的安全性风险、或者风险与疗效的获益不如单独的免疫或靶向治疗方案?
就在近期，一项使用免疫检查点抑制剂纳武单抗、伊匹木单抗和EGFR抑制剂帕尼单抗三联方案治疗转移性结直肠癌的临床试验公开了新研究结果，针对上述问题，给出了一个初步的答案。
三联方案治疗,中位总生存期27个月
作为一种新方案的尝试，两个阶段的Ⅱ期LCCC1632研究(NCT03442569)共纳入了50例患者。这些患者均为微卫星稳定(MSS)患者，且不存在RAS(包括KRAS和NRAS)或BRAF突变，同时已经接受过1~2种前线方案治疗，但未接受过EGFR抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。
其中49例患者能够在影像学检测中观察到足够清晰的病灶组织，疾病可评估。在治疗第12周时，这些患者中有35%达到了临床缓解，43%的患者疾病控制稳定，22%的患者疾病进展。
三联方案治疗结直肠癌数据
整体来说，49例接受治疗的患者整体缓解率为41%，此外还有39%的患者保持疾病稳定，20%的患者疾病进展。
患者的中位无进展生存期为5.7个月，即至5.7个月时，有一半的患者保持无进展生存;目前的中位总生存期为27个月，但数据尚不成熟，仍有大部分受试患者存活，未来还有进一步延长的可能。
在安全性方面，常见的3~5级治疗相关不良事件包括低镁血症(11%)、皮疹痤疮(11%)、脂肪酶升高(9%)和淀粉酶升高(7%)，此外，分别有5%的患者发生了丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻、低磷血症或斑丘疹。
帕尼单抗:结直肠癌的关键性"克星"
帕尼单抗属于EGFR(HER1，ERBB1)抑制剂，在结直肠癌的治疗史上算是一款“老药”，早于2006年获批用于EGFR突变的转移性结直肠癌。这也是一款将KRAS作为预测疗效的生物标志物的单克隆抗体，将KRAS阴性作为一条硬性指标写入了适应症当中。
2017年，帕尼单抗再次扩展适应症，与FOLFOX化疗方案联合用于RAS阴性的转移性结直肠癌一线治疗。从此，帕尼单抗的应用不再局限于EGFR突变，而是拓展到了除RAS(尤其是KRAS、NRAS)突变以外的各类型结直肠癌患者中。
在Ⅲ期PRIME研究的RAS阴性患者亚组中，接受帕尼单抗+FOLFOX治疗的患者中位无进展生存期为10.1个月，中位总生存期为25.8个月，均显著超过了仅接受FOLFOX治疗患者的20.2个月和7.9个月。
即使是仅考虑KRAS阴性患者，帕尼单抗同样显著延长了患者的生存期。接受帕尼单抗+FOLFOX治疗的患者中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为23.8个月，均显著超过了仅接受FOLFOX治疗患者的19.4个月和8.0个月。
可以看出，除了难以治疗KRAS突变阳性的患者，帕尼单抗在转移性结直肠癌的治疗中潜力非凡。
O+Y:结直肠癌治疗的另一个希望
纳武单抗+伊匹木单抗(“O+Y”)的双免疫联合方案于2018年7月获批了结直肠癌适应症，主要用于治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌。
根据Checkmate 142试验的结果，接受“O+Y”治疗的结直肠癌患者，整体缓解率高达54.6%，疾病控制率85%;患者1年无进展生存率71%，1年总生存率高达85%。
这一疗效可以说是非常振奋人心的，但MSI-H和dMMR的限制条件也将大量的患者“挡在了门外”。如何拓展这种疗法的适应症，或者说，如何找到一个合适的“搭档”，合力推开这扇限制的“门”，成了研究者们的新研究重点。
免疫+靶向:"老"药开新"花"
对于癌症的治疗来说，免疫和靶向就像是“两条腿”，只有默契配合、齐头并进，才能让患者的抗癌之路走得更稳、更远。
免疫与靶向联合的方案是目前新型研究的一大主流方向。但纵观各类免疫+靶向的临床试验，参与其中的通常都是一类比较特殊的靶向治疗药物——抗血管生成抑制剂。
这类靶向治疗药物通过抑制VEGF/VEGFR的功能来限制新血管的生成，从而破解肿瘤病灶增长以及癌细胞复制时“私自”合成新血管的过程、以限制其生长，或通过破坏癌细胞的养分供给来达到抗癌的效果。这类药物的应用非常广泛，且已经在多种临床试验中被证实能够与免疫检查点抑制剂发挥良好的协同作用，提高疗效。
但免疫检查点抑制剂与像帕尼单抗一样的其它靶点的靶向治疗药物联合的临床试验却是凤毛麟角，双免疫疗法与非抗血管类靶向药物的联合更是罕见。
此次“O+Y”+帕尼单抗的成功，为“不限突变”的抗癌方案开辟了一个全新的思路。帕尼单抗的加入使“O+Y”同样可以在治疗微卫星稳定(MSS)的患者中发挥非常出色的治疗效果;“O+Y”的组合又有望使帕尼单抗方案的疗效登上一个新的台阶。
不难想象，在未来的研究中，会有更多类型的靶向治疗药物参与到各类联合治疗方案中，“老”药开新“花”，进一步提升疗效，让癌症患者长期生存的愿望成真。我们期待更多的临床试验项目落地，让患者们获得更多的选择机会。
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