脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是常见的原发性颅内肿瘤，约占脑部肿瘤的45%。
世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ/Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ/Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。
在美国和欧盟，每年大约诊断出 11,000 名低级别脑胶质瘤患者，大约80％的患者患有IDH突变。
IDH（异柠檬酸脱氢酶）是脑胶质瘤中常见的分子病理标记物。IDH已经被列入NCCN指南以及中国脑胶质瘤指南中，指南明确指出，IDH1/2是脑胶质瘤分子分型的重要分子指标，对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。
日前，在2019年神经肿瘤学年会（SNO）上，Agios公司公布了一项正在进行的两个队列围手术期研究数据：单药 Iivosidenib（TIBSOVO®）或 Vorasidenib 在IDH1突变阳性低级别脑胶质瘤患者的新药效学和应答数据（NCT03343197）。
– 初步疗效数据显示，Iivosidenib 和 Vorasidenib 术后总体有效率 均为31%；
– Iivosidenib 和 Vorasidenib 在所有试验剂量切除的 IDH1突变型胶质瘤中显示2-羟戊二酸（2-HG）抑制率 大于90%；
– Iivosidenib 和 Vorasidenib 的疾病控制率分别为 95％ 和 90％；
– Iivosidenib和 Vorasidenib 在所有剂量试验中均表现出 良好的安全性；
– Vorasidenib在具有IDH突变的2级非增强神经胶质瘤中的 3期INDIGO 研究即在年底前启动。
1 关于 Iivosidenib 和 Vorasidenib
Iivosidenib：Agios 公司生产的 IDH1抑制剂，商品名Tibsovo®，曾用名AG-120；于2018年7月21日，被美国FDA批准用于治疗IDH1突变的成人复发/难治性急性髓细胞性白血病（AML）。
Vorasidenib：Celgene 与 Agios 共同研发的一款广谱的具有脑渗透性的IDH1/IDH2抑制剂，它能同时抑制IDH1m和IDH2m，曾用名AG-881。Vorasidenib是一种研究性，口服，选择性异柠檬酸脱氢酶-1/2（IDH1/2）抑制剂，旨在增强脑穿透性，并选择用于IDH突变体低级别神经胶质瘤。
02 关于IDH1突变及IDH1抑制剂原理
IDH1基因编码异柠檬酸脱氢酶1，催化异柠檬酸氧化脱羧成ɑ-酮戊二酸（α-KG） ，IDH1是人类癌症中代谢基因（metabolic genes）发生突变频率较高的，并干扰细胞新陈代谢和表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。
IDH1突变，不仅失去了原有正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2-HG）的转化。而2-HG抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。IDH1抑制剂通过减少羟基戊二酸（2-HG）的异常生成，导致恶性细胞分化。如检测到IDH1突变，患者可能有资格接受 TIBSOVO® 或 Vorasidenib 治疗。
03 IDH1m低级别脑胶质瘤的两队列研究数据
数据截至2019年7月26日，共有49例患者在手术前被随机分配，还有39例仍在接受治疗。Vorasidenib的所有剂量术后中位持续时间为 5.42个月（0.9-13.5），Ivosidenib为 6.93个月（1.0-13.2）。每个队列中各组的基线特征相似。
疗效数据
42例接受 Vorasidenib（n = 21）和 Ivosidenib（n = 21）疗效可评估的患者数据显示：
– 术后接受 50 mg Vorasidenib 治疗的患者中，有4例（31％）达到了客观的肿瘤缓解，包括2例部分缓解（PR）和2例轻微缓解（RANO-LGG）；
– 术后接受 500mg Ivosidenib 治疗的患者中，也有4例（31％）达到了客观的肿瘤缓解，包括2例部分缓解（PR）和2例轻微缓解（RANO-LGG）；
– 此外，分别有15例和16例患者接受 Vorasidenib 和 Ivosidenib 治疗达到疾病稳定，因此 Vorasidenib 和 Ivosidenib 的疾病控制率分别为 90％ 和 95％；
– Vorasidenib 和 Ivosidenib被证明具有脑渗透性，相较于未处理的样本来说，50 mg Vorasidenib 和 500mg Ivosidenib 对 2-HG 的抑制率分别为 92.6％ 和91.1％。
根据围手术期研究的两个队列的数据，有进一步的证据表明，Vorasidenib 具有出色的脑穿透能力，并能抑制IDH1突变型胶质瘤中2-羟戊二酸（2-HG）。
现在已经证明了 Vorasidenib 的脑穿透能力，强大的 2-HG 抑制能力和令人鼓舞的疾病控制率，为IDH1突变型低级别神经胶质瘤患者带来治疗的希望，并且有望在今年年底开始下一阶段的 III期 INDIGO研究。（III期 INDIGO 研究将对366名IDH突变2级非增强型神经胶质瘤患者进行 1:1 双盲随机分配，以50 mg Vorasidenib每天一次或安慰剂进行评估）
04 IDH1m才能使用IDH1抑制剂？
IDH1抑制剂（靶向药），顾名思义就是针对IDH1突变的靶向药，所以使用之前，需要先检测IDH1突变状态，检测出有IDH1突变的低级别脑胶质瘤患者，使用 Vorasidenib 和 Ivosidenib 治疗或是比较好的选择，当然，需要注意的是，Vorasidenib 和 Ivosidenib 在任何国家都未被批准用于治疗低级别脑胶质瘤患者。
*美国FDA批准了雅培的 RealTime IDH1 Assay 伴随诊断试剂盒，辅助AML患者考虑使用 Ivosidenib 进行治疗；
中国NMPA批准了泛生子的人IDH1基因突变检测试剂盒（PCR-荧光探针法），用于定性检测胶质瘤患者的中性甲醛固定、石蜡包埋的胶质瘤组织样本的IDH1（异柠檬酸脱氢酶1）基因突变（R132HCGT>CAT）。
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