《Immunity》杂志发表新文章表明，二甲双胍通过抑制线粒体ATP和DNA合成从而阻碍NLRP3炎症小体的激活和肺部炎症。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种由呼吸道病毒和细菌甚至是物理创伤引发的严重肺部炎症反应，是一种高死亡率的炎症性疾病，在严重的新冠肺炎中很常见。ARDS的发病依赖于单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，它们通过分泌白细胞介素(IL)-1b、IL-18、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)来传播不受控制的炎症和组织损伤。
而二甲双胍，相信大家都不陌生，一个优选用于治疗2型糖尿病的药物却被科学家发现在抑制肿瘤生长，控制炎症等方面都有显著疗效，堪称“神药”。而在新冠肺炎的治疗当中，二甲双胍也被证实可降低新冠肺炎严重程度和死亡率，但其具体机制尚未阐明。
2021年6月9日,美国加州大学圣地亚哥分校Michael Karin课题组的在国际学术期刊《Immunity》杂志发表了题为“Metformin inhibition of mitochondrial ATP and DNA synthesis abrogates NLRP3 inflammasome activation and pulmonary inflammation ”的文章，研究表明，二甲双胍通过抑制线粒体ATP和DNA合成从而阻碍NLRP3炎症小体的激活和肺部炎症。
DOI: 10.1016/j.immuni.2021.05.004
研究人员首先在二甲双胍处理的LPS诱导的ARDS小鼠模型中观察到二甲双胍可以明显抑制肺损伤，减弱巨噬细胞和中性粒细胞的募集，并阻断适应分子凋亡相关斑点样蛋白（ASC）的聚集。为了了解二甲双胍抗炎活性的基础，研究人员检测了其对巨噬细胞NF-kB活化和细胞因子基因诱导的影响。研究人员将小鼠骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)在有或没有二甲双胍的情况下孵育过夜，并用LPS或ATP刺激。实验结果表明，除了Il1b和Il6基因诱导的适度减少，二甲双胍对炎症细胞因子和趋化因子的表达几乎没有影响，Il6基因的减少与抑制C/ EBPβ和NFATc1-4相关，但与NF-kB或STAT3无关，后者的激活不受二甲双胍的影响。
二甲双胍减弱 Il1b 和 Il6 mRNA 诱导，但不抑制 NF-kB 激活
随后，研究人员进一步探讨了二甲双胍对NLRP3炎症体激活的作用机制。之前的研究表明，二甲双胍并不影响NF-kB向细胞核的转位，由此做出了可能与依赖线粒体DNA（mtDNA）有关的假设。随后研究人员通过体外实验证实，二甲双胍可以抑制ATP合成， 进而减弱mtDNA 合成酶polg 活性， 因而阻断mtDNA的新合成。新合成的裸露的mtDNA在线粒体中易被氧化生成Ox-mtDNA进而被释放进细胞质激活NLRP3炎性小体。总之， 在机理上，研究人员发现二甲双胍通过减弱胞质中的Ox-mtDNA而抑制NLRP3炎性小体激活，抑制caspase-1与IL-1β裂解和释放。而这个过程并不依赖二甲双胍激活的AMPK通路。
二甲双胍抑制 mtDNA 合成和胞质 Ox-mtDNA 释放
终末，研究人员探讨了二甲双胍对IL-6表达及释放的抑制的机制研究。前面研究已经表明，二甲双胍对IL-6的表达调控并不依赖NF-kB通路。通过进一步的实验表明，二甲双胍是通过阻断P38/JNK通路，从而调控下游转录因子C/EBPβ的入核，来减弱IL-6基因的表达活性。这种调控是不依赖NLRP3炎性小体的。
实验机制图
总之，二甲双胍通过抑制培养巨噬细胞和肺泡巨噬细胞中NLRP3炎症小体的激活和白细胞介素 (IL)-1β的产生，以及炎症小体非依赖性IL-6的分泌，减轻了LPS和SARS-CoV-2诱导的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，使用二甲双胍有可能预防或抑制ARDS的发生。而相关的机制研究表明抑制ATP和mtDNA合成足以改善急性呼吸窘迫综合征，这预示了二甲双胍对新冠肺炎患者的应用价值。
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