NEJM：CRISPR基因编辑新突破：可治疗罕见遗传病
德国马克斯·普朗克病原学研究所的Emmanuelle Charpentier博士以及美国加州大学伯克利分校的Jennifer A. Doudna博士因发现了CRISPR / Cas9基因剪刀而获得2020年诺贝尔化学奖。正如人们所说的那样，这一革命性的发现为整个生物技术领域提供了无限可能。
CRISPR基因编辑擅长修复实验室培养细胞的疾病突变。但是使用 CRISPR来治疗大多数遗传病患者，需要清除一个巨大的障碍：将分子剪刀（酶）直接注射到病变的细胞中，实现DNA切割。
近日，临床表明，研究人员将 CRISPR 药物注射到患有一种罕见遗传病(转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性病)患者血液中，在其中三个人中，它几乎阻止了肝脏产生毒蛋白。相关研究结果发表在《NEJM》(新英格兰医学杂志)，题为“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis”。
虽然现在就断定 CRISPR 治疗能否会缓解这种遗传病还为时过早，但今天报告的初始数据令人兴奋的是，这种治疗可能是一次性的、终生的。宾夕法尼亚大学的基因编辑研究员和心脏病专家 Kiran Musunuru 表示，“这些结果令人震惊，它超出了我所有的预期。”
这项工作也标志着开发基于mRNA (信使RNA，细胞自然生成的蛋白质生成指令) 的疗法的一个里程碑。合成 mRNA在新冠疫苗开发方面的成功（两种 COVID-19 疫苗开发基于mRNA），这些疫苗被提供给数百万人以对抗冠状病毒大流行，许多公司正在研究其他 mRNA 疫苗和药物。Moderna联合创始人之一、卡罗林斯卡研究所(Karolinska Institute)的心血管研究员Kenneth Chien表示，这种新疗法包括一种编码CRISPR两种成分之一的mRNA，“开始了 CRISPR 和 mRNA 领域的融合”。疫苗巨头Moderna研发出基于mRNA新冠疫苗，同时也在开发 mRNA 药物。
CRISPR 临床试验旨在使一种突变基因失活该突变基因会导致人体肝细胞产生一种错折叠的蛋白质，称为转甲状腺素运载蛋白（TTR），它会在神经和心脏上积聚，导致疼痛、麻木和心脏病。由此产生的病症相对罕见，一种批准的药物 patisiran（帕提兰） 可以稳定它。但资深生物技术 Regeneron Pharmaceuticals 和初创公司 Intellia Therapeutics 的研发人员将其视为他们正在开发的可注射 CRISPR 疗法的良好佐证。
去年，研究人员在几个患者中使用CRISPR疗法激活胎儿血红蛋白去纠正镰状细胞贫血病或相关疾病。治疗需要去除患者病血干细胞，在培养皿中用 CRISPR 疗法对其进行修饰，然后将它们注回体内。一项将编码CRISPR成分的病毒直接注入眼睛的试验也正在进行中，以治疗一种导致失明的疾病。但在治疗大多数其它疾病中，以某种方式将 CRISPR 成分或基因指令注入血液中，并针对器官或组织进行治疗。这是一个巨大的挑战，但在肝脏中更容易实现，因为它会吸收外来颗粒。
在 CRISPR 试验中，四名男性和两名女性，年龄在 46 至 64 岁之间的甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样变性患者被注射了一种脂质粒，该脂质粒携带两种不同的 RNA：编码蛋白质 Cas 的 mRNA、剪断DNA的CRISPR成分，以及将其引导至 TTR 基因的向导 RNA。在蛋白质 Cas 进行剪切后，细胞的 DNA 修复机制修复了断裂，但不完全，破坏了基因的活性。
28 天后，三名男性在接受了两种剂量中较高剂量治疗后，其 TTR 水平下降了 80% 至 96%，与patisiran的平均水平81%持平或更好。伦敦大学学院的试验负责人Julian Gilmore表示，“这些数据非常令人鼓舞，”他今天也在周围神经学会(Peripheral Nerve Society)的在线年会上介绍了这项研究。巴黎萨克雷大学的神经学家David Adams表示，“这可能是治疗这种遗传性致残和威胁生命的疾病的一种治愈性方法”，同时他领导了 patisiran 的试验。（这种药物可以暂时抑制TTR 产生的 RNA ，意味着它必须定期注射。）
接受 CRISPR 治疗的患者可能需要几个月的时间才能看到他们的症状减轻，但他们报告短期副作用很少。随着时间的推移，问题可能会浮出水面：CRISPR 可能会在错误的 DNA 位置（以及非肝细胞）进行剪切，从而引发癌症或其他问题。
但是，脂质包裹的 mRNA 疗法可能比使用病毒传递编码蛋白质的遗传指令和引导 RNA 进入细胞疗法更安全，这是其他人正在寻求用于系统治疗的一种行之有效的方法。这些基因可以在细胞中持续存在，在完成其工作后很长一段时间内继续生成基因编辑器。相比之下，“mRNA 的美妙之处在于它之后就消失了，”Chien 表示。
该研究为使用 CRISPR 治疗其他肝脏疾病铺平了道路，方法可以是敲除基因，也可以是更具挑战性的在DNA模板的帮助下进行基因修改。后一种方法也可以用来把肝脏变成一个工厂，制造身体其他部位所需的酶。
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