Cell突破：新生物标志物--卵巢癌患者的新希望
2021年7月30日，位于达拉斯的UT西南医疗中心发现了卵巢癌的致命弱点，以及新的生物标记物，可以指出哪些患者是新疗法的较好候选者。部分是利用德克萨斯大学西南实验室的塞西尔·H.和艾达·格林生殖生物学科学中心的研究工具得出的。近期，研究人员将这项研究发布在Cell杂志上，发表了题为：“Ribosome ADP-ribosylation inhibits translation and maintains proteostasis in cancers”的论文。
UT西南医疗中心是美国名列前茅的学术医学中心之一，将开创性的生物医学研究与优异的临床护理和教育相结合。该机构的教员获得了6个诺贝尔奖，包括25个国家科学院成员，16个国家医学院成员和13个霍华德休斯医学研究所研究员。这项研究由W. Lee Kraus博士领导，妇产科和药理学教授，也是Harold C. Simmons综合癌症中心的成员。他说：“许多研究人员正试图通过探究为什么癌细胞会放大基因、增加蛋白质水平或上调关键的细胞通路，来发现癌症的依赖性。这些变化给了癌症一种选择性优势，但同时它们也可能成为癌症的致命弱点——如果这种变化被阻断，就会杀死癌症或阻止其生长。”
Kraus博士和他的团队，包括该实验室的博士后研究员、作者Sridevi Challa博士，发现卵巢癌会大量放大一种酶NMNAT-2，它会产生NAD+。NAD+是一种叫做PARPs的酶家族的底物，PARPs用来自NAD+的ADP-核糖修饰蛋白质。在这项研究中，研究小组发现PARP家族成员——PARP-16。
这项工作的一个挑战是单个ADP-核糖基连接到蛋白质是很难检测到的。Kraus博士和他的团队通过开发一种合成单核苷酸(ADP-核糖)检测试剂克服了这个问题，该试剂由天然蛋白结构域融合在一起，可用于检测细胞和患者样本中ADP-核糖基化的蛋白质。
在与UT西南临床医生的合作中, 由妇产科教授、Simmons癌症中心成员Jayanthi Lea医学博士、Kraus博士和他的团队使用单核苷酸(ADP-核糖)检测试剂筛选人类卵巢癌患者样本，以识别低或高水平的单核苷酸(ADP-核糖)。Kraus博士说：“我们能够证明，在卵巢癌细胞中，当核糖体是单核(ADP-核糖基)修饰时，这种修饰改变了它们将mRNA转化为蛋白质的方式。卵巢癌放大NMNAT-2，增加可用于PARP-16到单核(ADP-核糖体)的NAD+水平，通过允许它们防止有毒蛋白质聚集，使它们具有选择性优势。但这种选择性优势也成了他们的致命弱点。他们对NMNAT-2上瘾，所以抑制或减少NMNAT-2会抑制癌细胞的生长。”
这项研究确定了单核细胞(ADP-核糖)和NMNAT-2作为卵巢癌的潜在生物标志物，这可能让临床医生确定哪些卵巢癌患者反应良好，哪些患者反应不佳。如果开发出一种抑制PARP-16的抑制剂，甚至更多的卵巢癌患者可能会好转。PARP-16可以阻断单核核糖体(ADP-核糖基)的作用。
Kraus博士是PARPs的专家，还是Ribon Therapeutics Inc.和ARase Therapeutics Inc.的创始人和顾问。他也是美国专利9,599,606的共同持有者，该专利涵盖了单细胞(ADP-核糖)检测试剂，试剂已被EMD Millipore授权并销售。他说：“医学科学在开发FDA批准的PARP-1抑制剂方面取得了巨大的成功，PARP-16的抑制剂也很可能出现。虽然目前没有PARP-16抑制剂处于临床试验阶段，但学术界和制药业的实验室正在开发PARP-16特异性和强效抑制剂。这种药物可能是治疗卵巢癌的有效药物。”
Simmons癌症中心主任Carlos L. Arteaga博士评价Kraus：”Kraus的研究不仅是基础科学的一大进步。它对临床医生、研究人员和癌症护理从业人员都有很大的潜力，因为它显示了一种生物标志物和一种未来药物可能靶向的途径。事实上，Kraus实验室开发的技术帮助我们取得了这些发现，这表明我们的教员如何在他们发现的基础上开辟新的领域。”其他参与这项研究的研究人员包括Beman R. Khulpateea、Tulip Nandu、Cristel V. Camacho、Keun W. Ryu、Hao Chen和Yan Peng。
这项研究工作得到了美国国立卫生研究院、国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(R01 DK069710)的资助，以及塞西尔·H.和艾达·格林生殖生物学科学中心对Kraus基金会的资助。卵巢癌研究联盟(GAA202103-0003)向Challa提供博士后奖学金。Arteaga博士是Lisa K. Simmons综合肿瘤学杰出主席。Kraus担任塞西尔·H.和艾达·格林生殖生物学杰出主席。Lea博士持有Patricia Duniven Fletcher妇科肿瘤学杰出教授职位。
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