新的顺序组合疗法为侵袭性癌症患者带来希望
由加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究人员领导的一项新的临床前研究表明，用免疫检查点抑制剂治疗侵袭性癌症患者，包括黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌，然后迅速进行突变靶向治疗，可以帮助克服治疗耐药性，帮助人们活得更长。
免疫检查点抑制剂（通过重新激活杀死肿瘤的免疫细胞或T细胞来发挥作用）和突变靶向疗法（杀死那些携带开启癌症驱动通路的特定突变的肿瘤。）彻底改变了晚期癌症患者的治疗方式。然而，对每一种疗法的耐药性是一个常见的问题，尤其是当大脑中产生的“抵抗”限制了这些新疗法的有效性时。
近期的研究表明，将以PD-1/L1为靶点的免疫检查点抑制剂与MAPK靶向治疗相结合（通常单独用于治疗癌症患者）可能有助于克服治疗耐药性。然而，加州大学洛杉矶分校的一个研究小组在他们的新研究中发现，简单地同时开始治疗并不是较佳的方法。联合治疗通常是一起开始的。序列疗法替代或补充联合疗法是否能增强抗肿瘤疗效尚不清楚。相反，从两个剂量的抗PD-1/L1治疗开始，然后加入MAPK靶向治疗，在延长肿瘤缩小和防止耐药性发展方面更有效。近期，有研究人员在《Cancer Cell》上发表了一篇题为“Anti-PD-1/L1 lead-in before MAPK inhibitor combination maximizes antitumor immunity and efficacy”的论文。
联合资深作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院医学教授、加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心成员Roger S. Lo医学博士说：“我们已经有了对付晚期癌症的强大药物。知道如何合理地给药、排序并将它们结合起来，为医生提供了切实可行的机会，以提高患者生存率。”
在发表在《Cancer Cell》上的这项研究中，研究人员在人类黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌的多种动物模型中测试了不同的顺序组合方案，这些动物模型由BRAF、NF1、NRAS和KRAS等基因的常见突变驱动。
他们一致发现，只有一种方案的疗效远远优于其他方案，并揭示了分子和细胞机制，以解释为什么在组合治疗的基础上进行排序可以使治疗效果较大化。他们还分析了自己的临床试验数据，发现无意中接受免疫检查点治疗的患者与未接受免疫检查点治疗的患者相比，对MAPK靶向治疗的反应更好。
加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院助理副教授、资深合著者Gatien Moriceau博士说：“较佳方案使肿瘤中的‘良好巨噬细胞’和负责杀死肿瘤的T细胞克隆性扩增达到较高水平。临床数据的回顾性分析支持我们的发现，但我们需要在专门基于我们的动物研究设计的临床试验中，前瞻性地测试我们提出的快速疗法。”
该团队还证明，在加入MAPK抑制剂之前，合理的抗PD-1/L1治疗序列可以抑制黑色素瘤脑转移并提高小鼠的存活率。
研究人员在癌症扩散到的所有身体部位，包括大脑，都检测到了强大的T细胞克隆扩张。他们发现，引入两种类型的免疫检查点疗法——抗PD-1/L1加上抗CTLA-4——进一步消除了癌症的扩散，包括向大脑的扩散，并延长了小鼠存活时间。在这里，发现抗PD-1/L1导入后结合MAPKi可提高小鼠抗MBM活性（从而提高存活率）具有直接的临床意义。这种顺序组合策略可能是ICT与抗PD-1+抗CTLA-4组合的替代策略，可改善抗PD-1单一疗法引起的抗MBM反应，增加小鼠生存率。建议在MAPKi联合治疗前进行短期抗PD-1/L1（±抗CTLA-4）剂量的临床试验，以抑制治疗耐药性。
在顺序组合疗法中，研究小组能够使人体的抗癌T细胞更容易看到肿瘤，使T细胞的环境更适合它们的生长和肿瘤杀伤活性。
Roger S. Lo说：“特别是在黑色素瘤方面，我们对这种疗法抑制治疗耐药性的效果感到惊讶。在一个转移模型中，大多数患有转移性黑色素瘤的动物在数周内死于脑转移，我们提出的方案提供了完整的生存反应，通常持续10个月，这是我们目前较长的随访时间。”
这项研究受到临床观察的启发，该研究小组在实验室测试了这些假设。基于这些实验室发现，该团队已经开始在加州大学洛杉矶分校的临床试验中测试合理的测序。
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