高级别胶质瘤（3-4级）是恶性程度较高的胶质瘤，放疗和化疗均不能治愈这类肿瘤，患者的5年存活率仅为15%，而且在儿童和青少年肿瘤中，高级别胶质瘤是癌症相关死亡的主要原因。
研究显示，30%到60%的儿童脑肿瘤携带H3F3A基因突变。H3F3A基因编码组蛋白H3.3，这是一种在染色质结构中起着重要作用的蛋白。其中，第34位氨基酸的甘氨酸残基被精氨酸或缬氨酸替代（H3.3G34R/V）是常见的突变之一。
10月13日，在Science Translational Medicine发表的一篇研究中，密歇根大学的研究人员发现，用小分子抑制剂靶向STAT3能够抑制胶质瘤小鼠模型中的肿瘤生长，这为儿童脑胶质瘤的疗法开发提供了新的希望。
上图显示了高级别胶质瘤患者肿瘤活检组织的免疫组织化学染色，棕色表明组蛋白H3.3在第34位的甘氨酸残基处被精氨酸或缬氨酸取代（来源：Science Translational Medicine）
由于H3.3G34R/V突变重塑了表观遗传学修饰，研究团队对肿瘤的表观遗传变化进行了研究。分析显示，与野生型H3.3细胞相比，H3.3G34R/V细胞表现出增强的LIF/STAT3信号传导，白血病抑制因子LIF的分泌增加能激活信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号通路，STAT蛋白是一种主要的转录调节因子，在许多恶性肿瘤中都发现了STAT的失调或过表达。
H3.3G34R/V突变通过LIF分泌的增加驱动STAT3信号传导（来源：Science Translational Medicine）
此外，来自H3.3G34R/V患者肿瘤的免疫组化和单细胞RNA测序显示，STAT3蛋白和RNA在肿瘤细胞中高表达，且具有瘤间和瘤内异质性，这表明部分H3.3G34R/V胶质瘤患者亚群可能会受益于STAT3靶向疗法。
在H3.3G34R/V胶质瘤小鼠模型中，STAT3的小分子抑制剂WP1066可以抑制肿瘤生长，并显著提高了小鼠的存活时间。
H3.3G34R/V胶质瘤体内模型中，抑制STAT3的活性有治疗作用（来源：Science Translational Medicine）
本项研究所使用的STAT3抑制剂WP1066具有血脑屏障穿透性，目前正在成人恶性胶质瘤和CNS转移性黑色素瘤的临床试验中（NCT01904123和NCT04334863）进行测试。
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