肝癌一线治疗新突破！PD-L1+CTLA4vs索拉非尼III期研究成功
10月15日，阿斯利康宣布Imfinzi + tremelimumab一线治疗晚期肝细胞患者的III期HIMALAYA研究中达到了OS主要终点，获得了高质量的阳性结果。这是“双免疫疗法”作为一线疗法在III期研究中证明可以改善一些治疗选择有限、长期生存结局不佳的不可手术晚期肝癌患者的总生存期。
HIMALAYA研究采用随机、开放标签设计，在16个国家的190个中心入组了1324例不可手术的晚期肝细胞癌患者，这些患者之前均未接受过系统治疗，并且也不适合接受局部疗法。患者随机分组，分别接受Imfinzi单药治疗、STRIDE疗法（在Imfinzi 1500mg每4周1次常规治疗基础上添加使用一剂tremelimumab 300mg）和索拉非尼。研究的主要终点是STRIDE疗法 vs 索拉非尼的OS，关键次要终点包括Imfinzi vs 索拉非尼的OS，STRIDE疗法组和Imfinzi 组的ORR和PFS。
结果显示，STRIDE疗法（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）相比单独使用索拉非尼，可以使患者的总生存期（OS）实现统计学意义和临床意义上的显著改善，同时也显示出了较好的安全性，并不会增加严重肝毒性风险。此外，在HIMALAYA研究中，Imfinzi 单药相比索拉非尼在OS终点上实现非劣效，并且有趋势表明Imfinzi 有更好的耐受性。
HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上添加使用一个预定高剂量CTLA4抗体的III期试验。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞，在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。该研究的详细结果将在不久后召开的医学会议上公布。
肝癌是全球第6大常见癌症类型，第3大癌症死亡原因，每年确诊病例大约90万。肝细胞癌是肝癌的主要类型，大约75%的原发性肝癌病例都是肝细胞癌。超过一般的肝癌患者在首次出现症状被确诊时已经处于晚期，5年生存率只有7%左右。肝脏肿瘤具有独特的免疫环境，开发能够增强免疫系统杀伤力的免疫新疗法已经被视为治疗肝癌比较可行的策略。
PD-1（程序性死亡受体1）和CTLA4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）是人们在T细胞上发现有表达的两个重要免疫检查点蛋白，对T细胞的活性都起到“刹车抑制”作用。肿瘤细胞会表达PD-1和CTLA4的配体，从而抑制T细胞的免疫杀伤作用。由此，科学家开发了相应的PD-1/PD-L1抗体和CTLA4抗体的单用或联合疗法来治疗包括肝癌在内的各种肿瘤。
从机制上看，在T细胞激活阶段，PD-L1单抗通过阻断PD-L1与B7-1的结合，可以增强T细胞的启动和活化，CTLA4单抗可以解除抑制T细胞活化的信号，维持T细胞的激活状态。在效应阶段，PD-L1单抗通过阻断PD-L1与PD-1的结合，可以激活被抑制剂的T细胞，CTLA-4单抗则可解除肿瘤微环境中Treg细胞（调节性T细胞）的免疫抑制状态，使复活的效应T细胞迅速杀伤肿瘤细胞。
CTLA4单药使用的疗效不如PD-1或者PD-L1抗体，但是CTLA-4抗体具有致敏性和长效性两大特质，一方面能够改变机体免疫应答状态，提高PD-L1抗体等其他药物的疗效，一方面是对免疫系统的激活能力强大而持久，因此成为PD-1/PD-L1药物的优选“搭档”。
肝癌的免疫治疗近几年取得了不小的突破，包括罗氏的Tecentriq+Avastin（PD-L1+VEGF，T+A）组合成为十年多来一个相比标准疗法索拉非尼显著改善生存期的一线疗法。但是免疫疗法近来在肝癌上似乎也略有陷入低潮，因为早加速获批肝癌适应症的K药、O药在确证性III期研究中陆续失败。FDA专家咨询会在今年4月下旬专门讨论是否撤回Keytruda和Opdivo单药二线治疗肝细胞癌的适应症。这两项适应症均是以加速批准方式赢得了上市资格。目前，O药已经撤回单药二线治疗肝癌的适应症，K药的前景尚不可知。
目前针对肝癌开发的免疫疗法除了PD-(L)1单药、PD-(L)1+VEGF，PD-(L)1+化疗等主流方案之外，比较有特色的就是BMS的O+Y这一免疫双星组合。这对PD-1+CTLA4的组合是在2020年3月凭借CheckMate 040研究被FDA批准用于肝细胞癌的二线治疗。如今阿斯利康的PD-L1+CTLA4"双免疫”组合在肝癌一线治疗的临床试验中取得了突破，如果能获得FDA批准，也是给肝癌的临床治疗带来新的治疗选择。
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