靶向联合免疫疗法，有望治疗转移性非小细胞肺癌
近日，靶向TROP2的创新抗体药物偶联物Dato-DXd(Datopotamab Deruxtecan)与“K药”帕博利珠单抗联用，一线治疗转移性非小细胞肺癌的临床试验取得了积极数据，值得期待!
01/ 对免疫疗法无反应，NSCLC患者何去何从?
肺癌是全球第二大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%-85%。
超过50%的NSCLC患者确诊时已处于晚期，预后较差，即便是经过一线治疗后，病情还是会恶化。
近年来，靶向治疗和免疫疗法的获批，大大改善了晚期NSCLC患者的预后。然而，部分肿瘤患者检测不出可靶向治疗的基因组改变。
目前，无靶向基因改变的转移性NSCLC患者的一线标准治疗是PD-L1免疫疗法，联合或不联合铂类化疗。
虽然这些疗法可以提高这种亚型NSCLC的生存期，但至少40-60%的肿瘤对初始治疗没有反应，并且还会出现疾病进展，亟需新的治疗方法。
02/ 实体瘤中重要的靶向蛋白：TROP2
TROP2(滋养层细胞表面抗原2)是一种跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在内的多种类型实体瘤中过度表达。
有研究表明，在多种实体瘤中，高表达TROP2与肿瘤生长和增殖以及总体无病生存率的高低有关。
虽然TROP2在所有肺癌亚型中都有表达，但来自NSCLC的一项研究结果表明：TROP2在所有腺癌病例和92%的鳞状细胞癌病例(NSCLC的常见形式)中表达;而另一研究发现，64%的腺癌和75%的鳞状细胞癌病例中TROP2高表达。
目前，尚无靶向TROP2的疗法被批准用于治疗NSCLC患者。
03/ 靶向TROP2的创新药物：Dato-DXd
Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)是一种在研的、靶向TROP2的抗体药物偶联物(ADC)，主要有三部分构成，分别为：靶向TROP2的单克隆抗体、拓扑异构酶抑制剂(DXd)和可裂解的四肽基连接剂。这些链接在一起，可靶向递送至癌细胞内部，消灭癌细胞。
而且，与通常的化疗相比，该药还能减少细胞毒制剂的全身暴露。类似这一原理的疗法如Enhertu已获批治疗乳腺癌和胃癌。
此前，在21例可评估的三阴性乳腺癌患者中，Dato-Dxd单药治疗达到了43%的总缓解率和95%的疾病控制率。
除肺癌、三阴性乳腺癌外，该药还在其他实体瘤中验证其疗效和安全性，单药或与其它疗法联用，治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌和食道癌等的临床试验也在进行中。
04/ 创新联合疗法，值得期待!
此前，在1b期TROPION-Lung02临床研究中，评估Dato-DXd+帕博利珠单抗联合或者不联合含铂化疗，在先前接受过治疗或未接受过治疗的晚期或转移性NSCLC患者中的安全性和有效性。
基于正在进行的1b期研究的令人鼓舞的结果，该联合疗法进入到一线转移性NSCLC的3期研究。
而TROPION-Lung08是一项全球性、开放标签、随机3期试验，将评估Dato-DXd和帕博利珠单抗联用，与帕博利珠单抗单药相比，在未经治疗、PD-L1高表达的晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。这些患者没有已知的靶向基因组改变，如EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET、MET等。
试验的主要终点是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)评估。TROPION-Lung08预计将在亚洲、欧洲、北美和南美的多个地点招募约740名患者。
虽然PD-L1免疫治疗可以改善晚期或转移性NSCLC的预后，但大多数患者的无进展生存期仍不到一年。而创新联合疗法有望改善这一现状，期待Dato-DXd联合“K药”能延长患者的生存期，改变无靶向基因突变且对免疫疗法无反应患者的现状。
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