2019年12月11~14日，2019年ESMO免疫肿瘤大会（ESMO-IO）于瑞士日内瓦召开，会上公开了KN-042及KN-089两项分析研究数据，结果表明，无论KRAS突变状态如何，都应支持帕博利珠单抗（Keytruda，K药）单药或联合化疗作为非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）患者的标准一线治疗方案。
15％~30％的肺腺癌患者会出现KRAS体系突变（具有区域差异），并且一些研究表明它是NSCLC的不良预后因素。那么，KRAS突变状态到底会不会影不影响免疫治疗的疗效呢？
KN-042及KN-089研究证实，在非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）患者中，帕博利珠单抗（Keytruda，K药）的获益不会因KRAS突变状态而改变！该研究同时表明，对于具有KRAS突变的非小细胞肺癌，化学疗法和免疫疗法的结果不尽相同。
KEYNOTE-042
背景： 讨论了KRAS突变的患病率及其与非鳞状非小细胞肺癌患者疗效的关系，帕博利珠单抗单药 vs 铂基化疗作为晚期PD-L1阳性（TPS≥1%）nsNSCLC患者一线治疗的研究。（NCT02220894）
方法：通过全外显子组测序（WES）对具有肿瘤组织和正常对照组织的nsNSCLC患者进行KRAS突变状态和TMB的评估，探索性分析包括KRAS突变状态与TMB和PD-L1表达分布变化的相关性以及KRAS和KRAS G12C突变状态与疗效相关性的描述性分析。
结果：782例nsNSCLC患者中，301例（38%）具有肿瘤组织和正常对照组织，可通过WES进行检测评估。其中，69例（23%）中发现了KRAS突变，包括29例（10%）KRAS G12C突变。无论KRAS突变状态如何，均应将帕博利珠单抗单药治疗作为PD-L1阳性晚期nsNSCLC的标准一线治疗选择，而非化疗。同时，值得注意的是，KRAS G12C突变组较KRAS突变组的置信区间更宽。
KRAS任何突变组：30例接受帕博利珠单抗单药治疗的患者的客观反应率（ORR）为56.7％，而39例接受化疗的患者的客观反应率（ORR）为18.0％，中位持续时间（DOR）为18个月 vs 10个月。
KRAS G12C突变组：12例接受帕博利珠单抗单药治疗的患者的客观反应率（ORR）为66.7％，而17例接受化疗的患者的客观反应率（ORR）为23.5％，中位持续时间（DOR）为20个月 vs 9个月。
KRAS未突变组：127例接受帕博利珠单抗单药治疗的患者的客观反应率（ORR）为29.1％，而105例接受化疗的患者的客观反应率（ORR）为23.5％，中位持续时间（DOR）为未达到 vs 9个月。
▲ KN-042研究，KRAS突变状态亚组分析
结论：探索性分析结果提示，对于PD-L1阳性的晚期非鳞状非小细胞肺癌，无论KRAS突变状态如何，帕博利珠单抗单药治疗都应被视为标准的一线治疗方案。这些发现也表明，帕博利珠单抗单药的治疗方案将会成为临床NSCLC一线KRAS靶向治疗药物的参考对照。
KEYNOTE-189
背景： 讨论了KRAS突变的患病率及其与非鳞状非小细胞肺癌患者疗效的关系，帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类化疗 vs 安慰剂联合化疗作为转移性nsNSCLC患者一线治疗的研究。（NCT02578680）
方法：通过全外显子组测序（WES）对具有肿瘤组织和正常对照组织的nsNSCLC患者进行KRAS突变状态和TMB的评估，探索性分析包括KRAS突变状态与TMB和PD-L1表达分布变化的相关性以及KRAS和KRAS G12C突变状态与疗效相关性的描述性分析。
结果：616例 nsNSCLC 患者中，289例（47%）具有肿瘤组织和正常对照组织，可通过WES进行检测评估。其中，89例（31%）中发现了KRAS突变，包括37例（13%）KRAS G12C突变。无论KRAS突变状态如何，均应将帕博利珠单抗联合化疗治疗作为PD-L1阳性晚期nsNSCLC的标准一线治疗选择，而非化疗。
KRAS任何突变组： 59例接受帕博利珠单抗+化疗治疗的患者的客观反应率（ORR）为40.7％，而30例接受安慰剂+化疗的患者的客观反应率（ORR）为26.7％。
KRAS G12C突变组：26例接受帕博利珠单抗+化疗治疗的患者的客观反应率（ORR）为50%，而11例接受安慰剂+化疗的患者的客观反应率（ORR）为18.2％。
KRAS未突变组：145例接受帕博利珠单抗+化疗治疗的患者的客观反应率（ORR）为47.6％，而55例接受安慰剂+化疗的患者的客观反应率（ORR）为10.9％。
▲ KN-189研究，KRAS突变状态亚组分析
结论：探索性分析结果表明，无论KRAS突变状态如何，都应考虑将帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类化疗作为转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的标准一线治疗方案。
参考资料：
1.Herbst RS, Lopes G, Kowalski DM, et al. Association of KRAS mutational status with response to pembrolizumab monotherapy given as first-line therapy for PD-L1-positive advanced non-squamous NSCLC in KEYNOTE-042. Presented at: 2019 ESMO Immuno-Oncology Congress; December 11-14, 2019; Geneva, Switzerland. Abstract LBA4.
2.Gadgeel S, Rodriguez-Abreu D, et al. KRAS mutational status and efficacy in KEYNOTE-189: Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) vs placebo plus chemo as first-line therapy for metastatic non-squamous NSCLC. Presented at: 2019 ESMO Immuno-Oncology Congress; December 11-14, 2019; Geneva, Switzerland. Abstract LBA5.
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