新研究证实PD-L1/bTMB依然是免疫单药治疗的有效生物标志物
2019年12月11~14日，2019年ESMO免疫肿瘤大会（ESMO-IO）于瑞士日内瓦召开，会上公开了 III期 IMpower110 研究的结果：通过三种独立PD-L1抗体（SP142，SP263和22C3）IHC检测PD-L1高表达及通过NGS检测血液肿瘤突变负荷（bTMB）高的NSCLC患者，一线使用阿替利珠单抗（Atezolizumab）单药治疗效果要优于铂类联合化疗，无论是PFS还是OS，均显示出一定的优势。
虽然关于PD-L1的争议很多，但PD-L1仍是目前循证医学证据充分的免疫治疗标志物，也是临床应用广泛的免疫治疗标志物；虽然TMB在免疫联合方面的预测性较差（KN021、KN189等），但是在免疫单药治疗疗效方面的预测还是可行的（KN042、KN010等）。所以，基于PD-L1或TMB的免疫标志物检测，在预测免疫单药治疗的有效性方面依然是可行的。
背 景
阿替利珠单抗（Atezolizumab）是美国FDA一个批准上市的PD-L1抑制剂，是一种抗PD-L1的人源化IgG1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与其受体PD-1和B7-1的相互结合，从而解除肿瘤免疫微环境抑制状态和T细胞耗竭，促进肿瘤特异性T细胞活化、增殖和杀伤效应，从而实现清除肿瘤细胞的目的。
▲阿替利珠单抗（Atezolizumab）作用机制
III期IMpower110研究（NCT02409342）正在评估PD-L1抑制剂阿替利珠单抗单药（atezo）相比铂类（顺铂或卡铂）联合培美曲塞或吉西他滨用于经PD-L1筛选的IV期非小细胞肺癌初治患者一线治疗情况。
III期IMpower110研究在PD-L1高表达（Ventana SP142检测TC3或IC3；TC≥50%或IC≥10%；ps.SP142抗体检测NSCLC涉及到TC和IC两个指标，TC0/1/2/3是根据肿瘤细胞1%、5%、50%界限来区分；IC0/1/2/3是根据免疫细胞1%、5%、10%界限来区分。）且EGFR/ALK阴性的NSCLC患者中，使用阿替利珠单抗改善了OS，达到了其主要研究终点。2 该研究同时报道了Ventana SP263和Dako 22C3 PD-L1 IHC和bTMB对预先指定的生物标志物亚组的疗效分析。
方 法
IMpower110共纳入了572例无EGFR/ALK突变且未经化疗的IV期非小细胞肺癌患者（研究根据RECIST v1.1标准，ECOG表现状态为0到1），Ventana SP142检测PD-L1表达TC或IC≥1%（TC1/2/3或IC1/2/3）。患者按照1:1随机分成两组，一组接受阿替利珠单抗1200mg静脉输注，每三周一次；一组接受铂类联合化疗，4或6个21天周期后，可以采用培美曲塞单药维持或较好支持治疗。主要疗效终点为总生存期（OS）。
其他分析包括SP263和22C3 PD-L1免疫组化和bTMB人群中的OS和PFS。22C3的阈值为TPS≥1%和≥50%；SP263的阈值为TC≥1%和≥50%；bTMB的阈值≥10、≥16和≥20。
结 果
在无EGFR/ALK突变且标志物可评估群体（BEP）中，SP142检测有554例；22C3检测有534例；SP263检测有546例；bTMB检测有389例。IHC和bTMB BEP亚组的基线特征基本一样。
PD-L1方面：
PD-L1高（TC3或IC3；TPS≥50%；TC≥50%）的亚组使用阿替利珠单抗的PFS和OS更好。
与标准化疗相比，Ventana SP142检测PD-L1高表达（TC3或IC3）亚组使用阿替利珠单抗中位OS为20.2月vs13.1月（HR=0.59）；
与标准化疗相比，Dako 22C3检测PD-L1高表达（TPS≥50%）亚组使用阿替利珠单抗中位OS为20.2月vs11.0月（HR=0.60）；
与标准化疗相比，Ventana SP263检测PD-L1高表达（TC≥50%）亚组使用阿替利珠单抗中位OS为19.5月vs16.1月（HR=0.71）；
TMB方面：
bTMB高（bTMB≥16）的亚组使用阿替利珠单抗的PFS和OS更好。
与标准化疗相比，NGS检测bTMB≥16亚组使用阿替利珠单抗中位OS为13.9月vs8.5月（HR=0.75）；在bTMB≥20的亚组中，OS并没有进一步获益（17.2月vs10.5月，HR=0.77），所以该研究支持bTMB≥16为较好cut-off值。
▲ BEP中，PD-L1及bTMB的mOS情况
结 论
研究表明，尽管SP142，22C3及SP263三种抗体的检测平台、检测灵敏度及评分算法不太一样，但PFS、OS的趋势和区间的分布基本上是类似的。SP142，22C3及SP263这三者高表达都可以预测免疫单药阿替利珠单抗对于晚期肺癌的疗效。该研究再次证实了PD-L1的表达，对于免疫治疗一线预测是可行的。对于PD-L1高表达的NSCLC患者，阿替利珠单抗（Atezo）单药也是一种新的一线治疗选择方案。
同时，在bTMB-H（bTMB≥16）的亚组中，也发现了使用单药阿替利珠单抗治疗的PFS和OS更好。在临床大约有30%的NSCLC患者无法获取（足够的）组织用于分子检测，这时非侵入性的血检就是一个非常好的替代手段，该研究再次证实了bTMB，对于免疫单药治疗一线预测是可行的，也是一种非常有潜力的生物标志物。
参考资料：
1.erbst RS, Marinis FD, Giaccone G, et al. Clinical efficacy of atezolizumab in biomarker subgroups by SP142, SP263 and 22C3 PD-L1 immunohistochemistry assays and by blood tumour mutational burden: results from the IMpower110 study. Presented at: 2019 ESMO Immuno-Oncology Congress; December 11-14, 2019; Geneva, Switzerland. Abstract LBA_1.
2.Spigel DR, De Marinis F, Giaccone G, et al. IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a Phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC. Presented at ESMO 2019; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA78.
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