新曙光！基因疗法有望成为对抗A型血友病的重大武器
血友病是由于凝血因子FVIII或FIX缺乏所致的一种先天性的遗传性出血性疾病。分为A型血友病、B型血友病和C型血友病。
A型血友病是常见的遗传性出血疾病，全世界每5000名男性中就有一人感染。它是由一种叫做FVIII的凝血因子缺失引起的。
我国血友病患者在10万人左右，但登记病例仅3万人左右。预计至2023年和2030年，我国A型血友病患病人数将达到14.4万人。
血友病患者自出生时即可发病，伴随终身，如果得不到标准规范的治疗，致残及致死率都很高。
近年来，FDA已批准了多款血友病新疗法：
◆ Sevenfact(人类凝血因子VII的创新重组类似物)，用于治疗和控制成人及12岁以上青少年A型或B型血友病患者的出血事件。
◆ Esperoct(turoctocog alfa pegol，N8-GP)，用于儿童和成人血友病A的治疗。Esperoct是一种经聚乙二醇(PEG)修饰的长效重组凝血因子VIII(FVIII)，其作为血友病患者的替代疗法，被批准用于常规预防以减少出血的频率，按需治疗以控制出血事件以及围手术期出血的管理。
◆ Jivi(BAY94-9027)，用于常规预防性治疗接受过前期治疗的12岁或12岁以上A型血友病患者。这也是一种经聚乙二醇修饰重组因子修饰的VIII替代疗法，它可替代A型血友病患者体内缺失的因子VIII，让患者在减少接受注射次数的情况下仍能维持凝血因子的正常水平。
◆ 艾美赛珠单抗(Emicizumab-kxwh，Hemlibra)，用于常规预防、防止或减少具有因子VIII抑制物的A型血友病成人和儿童患者的出血事件。它可将激活天然凝血级联所需的蛋白质因子IXa和因子X聚集在一起，恢复A型血友病患者的凝血过程。该药目前已在国内获批。
近日发表在《新英格兰医学杂志》上的研究表明，基因疗法有望减少甚至阻止A型血友病患者可能危及生命的出血事件。
研究的作者指出，目前的标准护理包括定期输注FVIII蛋白，但并不会降低关节疾病或死亡的风险。
这种新的腺相关病毒(AAV)载体基因疗法旨在使A型血友病患者在肝脏中表达FVIII, 1/2期临床试验发现，它能使大多数患者的凝血因子持续表达。
这项试验包括18名年龄在18岁到52岁之间的A型血友病男性，他们被注射了四种不同剂量的名为SPK-8011的基因疗法。用于评估SPK-8011的安全性和初步疗效，以及凝血因子FVIII的表达情况和持久性。
他们中的大多数人也接受类固醇治疗，因为先前的研究表明，许多患者对AAV载体产生免疫反应，导致免疫系统消除载体，进而抑制FVIII的表达。
中位观察时间为36.6个月，18名患者中有16名的FVIII能够长期稳定表达，其中12名稳定表达时间超过2年，且FVIII活性未随时间而明显下降。
总的来说，患者出血事件减少了91.5%。
18名患者中有两位患者由于对AAV病毒衣壳的免疫反应，且对免疫抑制不敏感，导致他们没能成功表达FVIII。
此外，年化FVIII注射次数从中位数57.5次降低到了0.6次，减少了96.4%。
总的来说，接受这种AAV基因治疗的18名A型血友病患者中，有16人成功持续表达凝血因子FVIII，并显著减少出血事件，且没有报告重大安全问题。
未来，研究者将进一步优化该疗法，希望能安全地在所有A型血友病患者中达到持续、稳定和可预测的FVIII水平。
基因疗法治疗血友病正在成为现实，其良好的疗效和安全性都已在临床试验中逐步验证。希望能尽快应用到临床，真正让血友病患者获益。
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