老药新用丨原本用于治疗老年痴呆的药物，有望治疗致命脑瘤
胶质母细胞瘤(GBM)是常见和致命的原发性恶性脑肿瘤。由于这类肿瘤恶性程度极高，所以绝大部分的患者预后极差：胶质母细胞瘤患者经过手术放化疗等治疗手段后，其生存中位数仅为15个月左右，五年生存率不到5%。
作为当今肿瘤治疗重大挑战之一，胶质母细胞瘤亟需新的疗法来改善患者预后。
近日发表在《自然癌症》上的一项研究显示，起初被用于治疗阿尔茨海默病的一种药物，有望治疗胶质母细胞瘤。
这种BACE1抑制剂，曾是阿尔茨海默病受期待的候选药物之一。它通过抑制一种叫做BACE1的蛋白质发挥作用。这种蛋白质负责在大脑中产生β-淀粉样斑块，而β-淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要特征之一。
然而，BACE1抑制剂在治疗阿尔茨海默病的临床试验中折戟，被证明疗效不佳后，已被神经科学领域放弃。
有趣的是，BACE1也表达在一类被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的免疫细胞上，这些细胞存在于肿瘤微环境或实体肿瘤的非癌细胞成分中。
肿瘤相关的巨噬细胞在胶质母细胞瘤中尤其丰富，研究团队因此猜测：BACE1抑制剂是否可以有效治疗或预防这种高度侵袭性的脑癌?
TAMs主要有两种类型，大多数TAMs促进肿瘤发展并导致耐药性，但也有一些是抑制肿瘤的。如果能开发出一种能够控制这种平衡的治疗方法，就能产生更多抑制肿瘤的TAMs，也许就能更好地治疗胶质母细胞瘤。
在这项研究中，研究人员筛选了多种化合物，以确定有希望对抗促癌巨噬细胞 (pTAMs) 的候选物，发现了一种名为 MK-8931 (Verubecestat) 的 BACE1 抑制剂。
他们发现，用Verubecestat治疗人源胶质母细胞瘤，将pTAM重新编程为肿瘤抑制巨噬细胞(sTAMs)。结果显示，更丰富的sTAMs有助于破坏肿瘤细胞，包括胶质瘤干细胞，这是一种特别具有侵略性的癌细胞，可以自我更新并重新生成肿瘤。
这些变化显著抑制了肿瘤的生长。当Verubecestat与低剂量放疗联用时，益处甚至更明显，因为这会增强TAMs对肿瘤的浸润。
该研究表明，Verubecestat将pTAMs转化为sTAMs的能力可能与三种分子的活性有关，包括IL-6(白细胞介素6)及其受体sIL-6R，以及STAT3(信号转换器和转录激活因子3)。与BACE1一起形成信号级联，后者在pTAMs上比sTAMs表达更丰富，有助于维持pTAMs的促癌特性。
通过Verubecestat等药物抑制BACE1，就能阻断这种信号通路。
由于Verubecestat在先前用于阿尔茨海默病的临床试验中安全性已得到验证，因此可以用于人体。这将有助于加快临床前研究成果的转化。
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