郭旭舜团队：抗HIV药物克力芝可能对武汉新型冠状病毒有治疗作用
克力芝(Kaletra)，一种抗HIV药物，由两种蛋白酶抑制剂利托那韦(ritonavir)和洛比那韦(lopinavir)组成，可能对武汉新型冠状病毒有治疗作用。但是，对于克力芝怎么起作用，不是很清楚。
2020年1月31日，中山大学医学院郭旭舜团队在bioRxiv 在线发表题为“Molecular ModelingEvaluation of the Binding Abilities of Ritonavir and Lopinavir to WuhanPneumonia Coronavirus Proteases”的研究论文，该研究通过同源模建，构建了武汉新型冠状病毒两种蛋白酶--冠状病毒内肽酶C30和类木瓜蛋白酶的结构模型，并将利托那韦和洛比那韦分别与蛋白酶模型对接。在所有的拟合模型中，利托那韦与冠状病毒内肽酶C30的结合优异。并且也发现相对于木瓜蛋白酶，利托那韦和洛比那韦与冠状病毒内肽酶C30结合更优。根据这些结果，研究人员认为克力芝对武汉肺炎的治疗作用可能主要是由于利托那韦对冠状病毒内肽酶C30的抑制作用。
冠状病毒是具有冠状外表的阳性单链RNA病毒[1]。除了近来发现的引起武汉肺炎的新型冠状病毒外，其他六种冠状病毒对人类也有传染性[1-3]。与严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)一样，武汉新型冠状病毒也会导致严重的呼吸道疾病[4]。寻找能够对抗新型冠状病毒的药物是当务之急。
根据以往的研究，由利托那韦(CAS#：155213-67-5)和洛比那韦(CAS#：192725-17-0)两种蛋白酶抑制剂组成的抗艾滋病药物克力芝可能对非典型肺炎和中东呼吸综合征有治疗作用[5-9]。近日，中华人民共和国国家卫生健康委员会(http://www.nhc.gov.cn/)发布的《新型冠状病毒感染所致肺炎诊疗指南(试行第四版)》也推荐克力芝进行治疗武汉肺炎。同时，国内正在开展多项随机临床对照试验，以研究克力芝对新型冠状病毒的疗效。
建模
然而，克力芝如何治疗冠状病毒的机制尚不清楚。但由已知的是，包括武汉新型肺炎冠状病毒在内的冠状病毒均先合成多蛋白，再进行水解产生结构和功能蛋白[1，10-12]，这提示克力芝可能通过抑制冠状病毒的蛋白酶而阻断其增殖周期。为了初步了解克力芝对武汉新型冠状病毒蛋白酶的抑制作用，本研究通过同源模建的方法建立了武汉新型冠状病毒的两种蛋白酶(冠状病毒内肽酶C30(CEP_C30)，木瓜蛋白酶样病毒蛋白酶(PLVP))的分子模型，并将克力芝的两个组分利托那韦和洛比那韦与这两种蛋白酶进行对接，以评价其抑制作用。
在本研究中，研究人员构建了武汉新型冠状病毒orf1ab多聚蛋白种CEP_C30和PLVP两个蛋白酶样结构域的模型。由于这两个模型均采用高度同源的晶体结构来构建，所以它们的可信度相当可观。并且由于很难在短时间内获得CEP_C30和PLVP的晶体结构，利用这些可靠的结构模型来预测它们与其他分子的动态相互作用具有重要意义。
综合考虑libdock评分和分子间相互作用，研究人员认为CEP_C30与利托那韦的结合在所有拟合模型中都是优异的。此外，与CEP_C30相比，利托那韦和洛比那韦似乎都不适合与PLVP结合。因此，研究人员推测克力芝对武汉新型肺炎等冠状病毒病的治疗作用可能主要是由于利托那韦对CEP_C30的抑制作用，这提示接下来对于新型冠状病毒的药学研究应集中于发现CEP_C30的催化机制，以及利托那韦如何阻断这一过程之上。
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