阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共制药（Daiichi Sankyo）近日在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了关键3期DESTINY-Breast04试验（NCT03734029）的详细阳性结果。该试验是一个对HER2低表达转移性乳腺癌患者进行HER2靶向治疗的3期试验，数据显示：在先前接受过治疗的HER2低表达(定义为：IHC 1+或IHC 2+/ISH-)、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者中，无论激素受体（HR）状态如何，与医生选择的化疗相比，Enhertu（trastuzumab deruxtecan）治疗使无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）取得了统计学显著和临床意义的改善。
值得一提的是，Enhertu是一款在HER2低表达转移性乳腺癌患者中显示出生存益处的HER2靶向疗法，有潜力重新定义大约一半乳腺癌患者的临床治疗。Enhertu是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC），由阿斯利康与第一三共合作开发，该药正在继续重新定义HER2可靶向癌症的治疗。来自DESTINY-Breast04试验的数据已同步发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），详见：Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer。
DESTINY-Breast04是一项全球性、随机、开放标签、注册3期试验，在540例既往已接受了1-2种标准化疗治疗的HR阳性（n=480）或HR阴性（n=60）、HER2低表达、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者中开展，正在评估Enhertu相对于医生选择的化疗方案（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）的疗效和安全性。该试验中的所有患者都接受了HER2检测，结果经中心实验室确认为HER2低表达（定义为：IHC 1+或IHC 2+/ISH-）。HER2低表达定义为免疫组织化学（IHC）评分为1+或IHC 2+且原位杂交（ISH）评分为阴性（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）。
据估计，高达55%的乳腺癌患者肿瘤低表达HER2（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），目前这类患者不符合HER2靶向治疗的条件。HER2低表达发生在HR阳性和HR阴性肿瘤中。HER2检测已被广泛用于确定转移性乳腺癌的适当治疗策略。针对较低范围的HER2表达可能提供另一种方法来延缓转移性乳腺癌患者的疾病进展和延长生存期。目前，对于内分泌（激素）治疗进展后HR阳性肿瘤患者和HR阴性患者，化疗仍是一种治疗选择。
DESTINY-Breast04试验达到了主要终点：在先前接受过治疗的HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中，与标准护理化疗相比，Enhertu治疗显示出更高的疾病无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险显著降低49%（PFS HR=0.51；95%CI:0.40-0.64；p＜0.001）。根据盲法独立中心审查（BICR）评估，Enhertu治疗组中位PFS为10.1个月，化疗组为5.4个月。
该试验还达到了关键次要终点：在HR阳性疾病患者中，与标准护理化疗相比，Enhertu治疗显示出更高的总生存期（OS），将死亡风险显著降低36%（OS HR=0.64；95%CI:0.48-0.86；p=0.003）。Enhertu治疗组中位OS为23.9个月，化疗组为17.5个月。
此外，数据还显示，在HR阳性或HR阴性、HER2呈各种表达水平（IHC 1+和IHC2+/ISH-）的HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体人群中，Enhertu显示出一致的疗效。BICR评估的PFS关键次要终点分析显示，在所有患者中，与化疗相比，Enhertu治疗将疾病进展或死亡风险降低了50%（PFS HR=0.50；95%CI:0.40-0.63；p＜0.001）。结果还显示，与化疗相比，Enhertu治疗将死亡风险显著降低了36%（OS HR=0.64；95%CI:0.49-0.84；p=0.001）；Enhertu治疗组的中位OS为23.4个月，化疗组为16.8个月。
对HR阴性疾病患者（n=58）的探索性分析显示，Enhertu治疗组的中位PFS为8.5个月，化疗组为2.9个月（PFS HR=0.46；95%CI:0.24-0.89）；Enhertu组的中位OS为18.2个月，化疗组为8.3个月（OS HR=0.48；95%CI:0.24-0.95）。
DESTINY-Breast04试验结果（图片来源：阿斯利康官网）
Enhertu的安全性与之前的临床试验一致，未发现新的安全问题。常见的3级或3级以上治疗期不良事件为中性粒细胞减少（13.7%）、贫血（8.1%）、疲劳（7.5%）、白细胞减少（6.5%）、血小板减少（5.1%）和恶心（4.6%）。间质性肺病（ILD）或肺炎的发病率与Enhertu的晚期HER2阳性乳腺癌试验中观察到的发病率一致，独立裁决委员会确定的5级ILD发病率较低。大多数（10%）主要为低级别（1级或2级），有5起3级事件（1.3%），无4级事件，有3起5级事件（0.8%）。
DESTINY-Breast04试验的调查员、美国纪念斯隆·凯特林癌症中心肿瘤内科医师Shanu Modi表示示：“DESTINY-Breast04试验的结果首次表明，HER2靶向治疗可以为HER2低表达患者提供生存益处，这表明我们必须重新考虑转移性乳腺癌患者的分类方式。Enhertu的疗效也增强了为一半以上的乳腺癌患者建立新护理标准的潜力，这些患者目前被归类为HER2阴性疾病，但实际上是HER2低表达低肿瘤。”
阿斯利康肿瘤研发执行副总裁Susan Galbraith表示：“今天的结果代表了一个关键时刻，表明Enhertu有潜力重新定义HER2可靶向性癌症的治疗。HER2靶向疗法从来没有在HER2低表达转移乳腺癌患者中显示出益处。DESTINY-Breast04试验的历史性数据显示，在全部HER2低表达转移性乳腺癌患者中，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低一半、将死亡风险降低三分之一以上。现在，我们必须改进对转移性乳腺癌的分类和治疗方法，以确保HER2低表达患者得到有效的诊断和治疗。”
2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值69亿美元免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌、HER2低表达乳腺癌。
Enhertu是一种新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
截至目前，Enhertu（5.4mg/kg）已在多个国家被批准：作为单药疗法，用于治疗在转移性疾病中接受过2种或2种以上抗HER2治疗方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。此外，Enhertu（6.4mg/kg）也已在多个国家被批准：用于治疗先前接受了曲妥珠单抗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管连接部（GEJ）腺癌成人患者。
乳腺癌是女性中常见的癌症类型，也是女性癌症相关死亡的首要原因之一。乳腺癌病例中大约20%为HER2阳性，尽管近年来已取得治疗进展并有多款新药获批，但在HER2阳性转移性乳腺癌患者中仍存在着显著的临床需求。这种疾病仍然是无法治愈的，患者在接受目前可用的疗法后终会病情进展。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤细胞表面，包括胃癌、乳腺癌、肺癌和结直肠癌，与侵袭性疾病和预后较差相关。
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