Nature子刊：糖尿病患者有望摆脱胰岛素--新靶点出现
来自日内瓦大学（UNIGE）的科学家多年来致力于研究一种基于S100A9蛋白的替代疗法。现在，他们已经破解了这种蛋白质可以改善胰岛素缺乏症的新陈代谢原理。此外，通过破译这一工作中的生物学机制，科学家们发现了一种以前未知的抗炎作用，该作用可能远远超过糖尿病。这些研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。
S100A9的价值
胰岛素疗法，可能挽救了数亿患有1型糖尿病或严重2型糖尿病人的生命。然而，如果剂量太高或太低，它就会产生一些风险，甚至直接导致一些潜在的致命情况。因此，胰岛素依赖型糖尿病患者比正常水平的人的预期寿命减少了10至15年。
2019年，Coppari教授团队发现了一种名为S100A9的蛋白质，这种蛋白质可以调节血糖，血脂和酮（当身体不再有足够的葡萄糖发挥其功能时，肝脏中脂肪酸氧化的产物），且没有胰岛素的副作用。Coppari教授实验室的研究助理，这项研究的主要作者Girorgio Ramadori说：“然而，为了开发一种药物，我们必须精确地了解这种蛋白质是如何工作的，并在动物模型中证明其有效性。”
研究小组首先着手破译S100A9在糖尿病小鼠中的作用模式。“事实证明，这种蛋白质在肝脏中起作用，”该研究的第一作者，研究小组的博士后研究员Gloria Ursino说。“它激活TLR4受体，该受体位于某些细胞的细胞膜上，而不是在肝细胞上，肝细胞是肝脏的主要功能细胞。从药理学的角度来看，这是个好消息：这意味着S100A9不需要进入肝细胞便可发挥作用，并允许简单的注射给药方式。
在糖尿病患者中，胰岛素缺乏会导致酮含量的突然增加和血液的酸化，这种机制被称为糖尿病酮症酸中毒。这是一种危及生命的紧急情况，每年都会影响2-4%的1型糖尿病患者。“肝脏中的TLR4激活控制酮的产生，”Gloria Ursino解释说。“但这种激活过程不会引发炎症，而TLR4通常是促炎的。因此，S100A9-TLR4的对话似乎是一种完全出乎意料的抗炎药物。
分步走策略
科学家们通过检查因患有严重胰岛素缺乏症而进入急诊室的糖尿病患者的血液来完成他们的研究结果。“我们检测到S100A9有轻微但不足的自然增加，”Giorgio Ramadori解释说。“因此，额外使用S100A9有望增强这种补偿机制。
虽然药物组合的想法已经被探索过了，但之前的研究主要集中在能增加胰岛素敏感性的药物上。“但这只会导致较低剂量的相同结果。胰岛素治疗的副作用仍然保持不变。”Roberto Coppari解释说。“在这里，我们提出了一种完全不同的策略，使用一种独立于胰岛素工作的药物，它既不会触发低血糖，也不会扰乱脂肪代谢。”科学家们起初将结合低剂量的胰岛素测试他们的药物，但不排除将来在特定条件下单独使用S100A9蛋白的可能性。
研究意义
通过胰岛素抑制生酮作用是我们长期以来治疗糖尿病的方法，但这种方法并不理想。通过实验，科学家们发现在治疗上，重组S100A9给药抑制生酮作用并改善高血糖，不会引起糖尿病小鼠的低血糖。此外，酮症酸中毒患者的循环S100A9仅略有增加，因此揭示了药理学上的一种药物可以增强S100A9以防止无节制生酮现象的出现。总之，我们的研究结果揭示了非实质细胞中的肝脏S100A9-TLR4-mTORC1轴是抑制糖尿病生酮作用的一个很有希望的治疗靶点。
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