今日，罗氏（Roche）和Sarepta Therapeutics公司共同宣布，双方达成许可授权协议，罗氏将获得治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法SRP-9001在美国以外地区的特有推广权益。Sarepta将总计获得11.5亿美元前期付款（包括7.5亿美元现金和4亿美元股权投资）和潜在17亿美元的里程碑付款。根据Vantage的报道，这是迄今为止，细胞和基因疗法领域针对一个在研项目的较大授权许可。
Sarepta公司近日可谓捷报频传，日前，美国FDA宣布批准其治疗DMD的外显子跳跃疗法Vyondys 53上市，这一批准大幅度提高了该公司第三款在研外显子跳跃疗法casimersen的获批几率。而Sarepta公司研发管线中的基因疗法虽然曝光度不如几款外显子跳跃疗法，但是它们在治疗DMD患者方面，可能具有更大的潜力。
SRP-9001：针对所有DMD患者的潜在治愈性疗法
在DMD患者中，由于编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因出现突变，导致抗肌萎缩蛋白的缺失或缺陷。肌萎缩蛋白在肌肉收缩时对维持组织的完整性具有重要作用，肌萎缩蛋白的缺陷导致肌肉在收缩过程中出现慢性损伤和炎症，影响肌肉的再生。，肌肉被瘢痕组织或者脂肪取代。DMD患者的肌无力症状在2-3岁时就很明显，随着肌肉组织和功能的不断丢失，在12岁时通常只能靠轮椅行动，20岁时需要辅助呼吸，在30-40岁时因为呼吸或心力衰竭而早夭。
目前，Sarepta公司虽然有两款外显子跳跃疗法获得FDA的批准，但是它们的局限性在于只能对抗肌萎缩蛋白基因特定区域上出现突变的DMD患者有用，所以获批的Exondys 51只能治疗大约14%的DMD患者，而Vyondys 53只能治疗8%的DMD患者。基因疗法的优势在于，无论患者的基因突变出现在抗肌萎缩蛋白基因的哪个地方，它都有潜力给他们带来疗效。
基因疗法将表达正常功能抗肌萎缩蛋白的转基因装在腺相关病毒（AAV）载体中，然后将这些病毒注入到患者体内。它们能够将表达抗肌萎缩蛋白的基因导入患者的肌肉细胞中，让它们成为生成抗肌萎缩蛋白的“体内工厂”。由于编码抗肌萎缩蛋白的DMD基因是人类基因组中较大的基因之一，而递送基因疗法的AAV病毒载体能够容纳的基因长度有限，因此，目前装载进入AAV载体的DMD转基因表达的是称为“微抗肌萎缩蛋白”的简化版抗肌萎缩蛋白。
▲全长抗肌萎缩蛋白（a）和基因疗法表达的几种微抗肌萎缩蛋白（b）（图片来源：参考资料[5]）
Sarepta公司的SRP-9001是一款使用从非人灵长类动物中分离的AAVrh74载体的基因疗法。这一AAV载体的优势是能够在肌肉中引起转基因的强力表达，不会穿过血脑屏障进入中枢神经系统。而且，较少患者体内存在针对这一病毒载体的免疫力。SRP-9001基因疗法由MHCK7启动子驱动转基因的表达。这款启动子不但能够在骨骼肌、心肌和膈肌中驱动转基因表达，而且尤其增强了转基因在心脏中的表达。
▲AAVrh74病毒载体（图片来源：参考资料[6]）
去年公布的早期临床试验数据表明，在初接受治疗的4名DMD患者中，SRP-9001基因疗法不但表现出良好的安全性，而且在所有患者中都能够驱动微抗肌萎缩蛋白的表达，其平均值达到正常水平的74.3%。与之相比，近日获批的Vyondys 53疗法只将抗肌萎缩蛋白水平提高到正常值的1%。虽然两者表达的蛋白类型不一样（Vyondys 53疗法表达的蛋白更接近功能完整的全长抗肌萎缩蛋白），但是SRP-9001能够驱动高水平的抗肌萎缩蛋白无疑是一个好兆头。而且，初步试验结果表明，所有患者的的运动功能评分与基线相比也显示出了明显的功能性改善。目前，SRP-9001正在1/2期临床试验中接受检验。
罗氏11.5亿前期付款收获SRP-9001传递了哪些信息？
罗氏与Sarepta的授权许可创下了单项基因疗法资产授权许可的纪录。这一重磅交易的背后又传达了什么样的信息？
对AAVrh74病毒载体安全性的信心
使用基因疗法治疗DMD需要克服的关键性挑战之一是疗法的安全性。上世纪末，火热的基因疗法领域一度陷入了近10年的停滞就是因为基因疗法引发的免疫反应导致受试患者的去世。而治疗DMD患者需要向他们的全身注入大剂量的病毒载体，安全性变得格外重要。可喜的是，近年来随着AAV载体技术的发展，基因疗法的安全性正在得到逐步的提高。今年诺华（Novartis）公司的基因疗法Zolgensma获批治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）也是基于AAV载体的基因疗法安全性的有力证明。Sarepta公司的AAVrh74载体与在常用的AAV9载体相比，可能在安全性上更具优势。
抗肌萎缩蛋白水平作为治疗DMD的替代终点得到FDA的认可
FDA在加速批准Exondys 51和Vyondys 53时，都认可了肌肉表达的抗肌萎缩蛋白水平作为合理预测患者运动功能改善的指标。这一决定也为DMD基因疗法的开发增添了信心。以抗肌萎缩蛋白水平作为替代终点，能够加快产品开发的步伐，让创新疗法更早获批，并且交到患者手中。
大型药企对基因疗法青睐不减
今年，不但有两款基因疗法分别获得美国FDA和欧盟的批准，而且多家大型药企通过收购具有基因疗法专长的生物技术公司在研发管线中纳入这一技术平台。日前，罗氏刚刚完成对基因疗法明星公司Spark Therapeutics数额为48亿美元的收购。而近日，安斯泰来（Astellas）公司宣布斥资30亿美元，收购基因疗法公司Audentes Therapeutics。今年早些时候，渤健（Biogen）完成了对基因疗法公司Nightstar Therapeutics的收购。根据Vantage的统计，今年收购基因疗法产品的金额已经达到170亿美元。
而罗氏的授权合作表明，大型医药公司对基因疗法资产的兴趣依然不减。除了收购具有基因疗法特长的公司以外，已经将基因疗法技术平台纳入研发管线的大公司可能转向添加前景看好的在研项目。
包括DMD在内的很多罕见病是由于在编码特定蛋白的基因上出现突变而导致的，这让改变基因表达的基因疗法在治疗这些疾病方面具有得天独厚的优势。我们期待罗氏的投入能够让治疗DMD的基因疗法更快送到患者手中，也期待这一创新治疗模式在治疗其它疾病时绽放出它的光芒。
参考资料：
[1] Roche enters licensing agreement with Sarepta Therapeutics to improve the lives of patients living with Duchenne muscular dystrophy. Retrieved December 23, 2019, from http://www.globenewswire.com/news-release/2019/12/23/1963846/0/en/Roche-enters-licensing-agreement-with-Sarepta-Therapeutics-to-improve-the-lives-of-patients-living-with-Duchenne-muscular-dystrophy.html
[2] Sarepta makes history with Roche deal. Retrieved December 23, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/deals/sarepta-makes-history-roche-deal
[3] Sarepta Therapeutics Announces Partnership with Roche in Territories Outside the United States for its Investigational Micro-dystrophin Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy, SRP-9001. Retrieved December 23, 2019, from https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-partnership-roche-territories
[4] UPDATED: Sarepta cements its DMD throne with $1B+ gene therapy deal with mighty Roche. Retrieved December 23, 2019, from https://endpts.com/sarepta-cements-its-dmd-throne-with-1b-gene-therapy-deal-with-mighty-roche/
[5] Verhaart and Artsma-Rus. (2019). Therapeutic developments for Duchenne muscular dystrophy. Nature Reviews Neurology, https://doi.org/10.1038/s41582-019-0203-3
[6] SAREPTA 2019 PPMD ANNUAL CONFERENCE PRESENTATION (gene therapy). Retrieved August 19, 2019, from https://investorrelations.sarepta.com/static-files/99d3a9d7-df9a-45dc-922a-4e6a7c6f0e41
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