制药巨头调整CAR-T免疫细胞疗法的背后
一位沉寂已久的“过气网红”——CAR-T疗法在2019年年底忽然在医药圈又刷了一次屏，尽管这一次刷屏算不上什么好事。
根据多家媒体报道，制药巨头诺华在12月初内部宣布放弃CAR-T在实体瘤领域的研究。消息一出，便引发全世界CAR-T公司的议论纷纷，各种唱衰之声四起——CAR-T已入冬。
没有实体瘤，CAR-T会怎样？
CAR-T是一种细胞治疗肿瘤的技术，全称是嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor）T细胞免疫疗法。T细胞是血液中的一种淋巴细胞，扮演着“卫兵”的角色，通常会识别并杀死藏在人体中的肿瘤。T细胞是CAR-T技术对抗肿瘤的核心，CAR-T技术则通过抽血方式，在细胞制备工厂对来源于患者的T细胞用基因工程进行改造、增强，然后联结CAR（肿瘤嵌合抗原受体），回输给患者以攻击肿瘤细胞，此时CAR就像一个定位导航装置。
2017年，诺华与美国宾夕法尼亚大学合作研发的CAR-T产品Kymriah成功在美国获批上市，也是全球首款上市的CAR-T。由此，诺华可以称得上是全世界CAR-T领域的“带头大哥”之一。
那对CAR-T而言，它与实体瘤的关系是怎样的呢？
从患者人数看，业内观点普遍认为，目前的癌症病人中，约有90%为实体瘤，如肺癌、肝癌等大众耳熟能详的癌症，而血液瘤患者数量则只占到了10%，主要为白血病、淋巴瘤与骨髓瘤三种。
CAR-T的一大优势便在于，其增强后的“超级T细胞”在回输人体后拥有强大的战斗力，在人体血液是全身流通的，这给了T细胞可以通行全身清扫肿瘤细胞、甚至是实现治愈的条件，因此在肿瘤治疗的重要指标——客观缓解率与完全缓解率上，CAR-T的数据要明显高于此前上市的生物药和小分子化药，在一些小规模的临床试验中，有些CAR-T的数据可以高达九成甚至十分。
客观缓解率越高意味着有越多的患者从治疗中获益，完全缓解率越高意味着有越多的患者实现了治愈。
虽然对这90%的癌症患者而言，CAR-T技术在血液瘤上的优异表现曾让他们看到了希望，但现实却是，迄今为止无论是诺华还是其他制药公司，在CAR-T实体瘤领域的研发都还处于早期阶段，困难重重——T细胞一旦进入实体瘤，就可能会因为一种“T细胞衰竭”（T cell exhaustion）的现象而停止工作。
科济生物创始人、董事长李宗海博士对界面新闻进一步介绍，目前CAR-T在实体瘤上的技术难点主要有两个，一个是靶点的选择、二是肿瘤微环境的影响。
由于CAR-T能力强大，靶点如果选择不好，可能产生致命性的毒副作用，为了控制毒副作用只能选择降低剂量，进而也会降低疗效；而在肿瘤微环境上，血液瘤像是“散兵游勇”，实体瘤则更像是“黑社会团伙”，如何让T细胞有效进入肿瘤组织发挥功能是很重要的。而从长远看，肿瘤抗原的异质性也可能是未来的一大挑战。
简单解释，如果选择的靶点不只是在肿瘤细胞中表达，而在正常细胞中也表达，就可能诱发T细胞攻击正常细胞；而一些肿瘤的靶点可能只在部分肿瘤细胞中表达，这些“漏网之鱼”便可能导致肿瘤复发、进展。
以上或许是外界对诺华放弃CAR-T在实体瘤方面研究的猜测。
但诺华对界面新闻回应称，此前报道存在“误解”，诺华的研发团队将继续推进CAR-T细胞疗法在实体肿瘤领域的研究，其中包括探索性研究一种靶向EGFRvIII的CAR-T细胞疗法与抗PD-1联用来治疗胶质母细胞瘤等实体肿瘤。
研究实体肿瘤中强大的抑制免疫微环境的调控机制依然是诺华的重点研究领域之一，“诺华不仅不会放弃相关研究，反而做了更好的调整来应对挑战”。
在实体瘤的投资前景
对于诺华的调整，业内人士也从战略和技术层面给出了不同的解读，此前也有报道表示，诺华将采取外部合作方式继续在实肿瘤上的研发。
有国内投资人以及药企高层不约而同的指出，美国的创新药研发模式就是如此，因为大公司砸钱做研发风险太高，大部分的新药研发是由小型的生物科技公司在做，而大药企则在后期针对产品或小公司进行合作、收购，从而降低风险，从这种角度上看，诺华的调整并不令人意外。
也有国内CAR-T研发企业高层提出，诺华本身在实体瘤上的布局和投入就不大，外界这次有些“小题大做”了。
但无论诺华的缘由是什么，对于CAR-T在实体瘤上的前景，投资界与产业界的观点似乎不太一样。
实体瘤并非就没有希望，李宗海认为一方面要选择高特异性靶点，另一方面，与PD-1抗体、小分子药物、化疗等的联用也会是CAR-T在实体瘤上的一大突破路径。“这条路是没问题的，但是现在还在开发中，需要更多临床试验证实。”
2018年科济生物针对GPC3靶点治疗肝细胞癌的CAR-T临床试验获批，这也是国内一个针对实体瘤的CAR-T临床试验。此外还有针对EGFR/EGFRvIII双靶点治疗胶母细胞瘤的CAR-T的临床试验。据悉，有两位肝癌病人在接受GPC3 CAR-T治疗后已存活了4年，李宗海认为主要优势便在于对GPC3靶点的选择，这一靶点只存在肝细胞癌上，以及少量存在肺鳞癌上，而不存在正常细胞上。
王立群则寄希望于后续代的CAR-T技术可以攻克实体瘤难题，“现在的二代CAR在血液瘤里想得到实体瘤的效果是不可能的。”
但瑞伏医疗健康基金创始主管合伙人、凯鹏华盈中国管理合伙人黄瑞瑨对界面新闻提及，CAR-T从技术提出到实现产品上市花费了差不多35年的时间，那么谁又能知道在实体瘤上实现突破又要花多少年呢？“这也是为什么现在大家会去看一些其他的细胞疗法的原因”。
众多CAR-T研发企业依然会毫不犹豫的把实体瘤研发纳入公司的规划中，因为血液肿瘤不仅病人总数只占全部肿瘤病人的10%，而且目前CAR-T主要被用于血液瘤末线治疗，根据复星凯特CEO王立群博士介绍，目前国内淋巴瘤的末线病人仅在一万人左右。如此少量的患者，未来CAR-T研发企业还要面临着支付水平等挑战。
赛道拥挤，主导地位不变
一位匿名医药投资人表示，现在的状况下，在国内肯定不会再投资CAR-T，后面梯队的企业也会很难融到钱。
CAR-T行业内部的激烈厮杀与新技术的挤压是两个主要原因。
“在说国内创新药研发扎堆的时候大家往往拿PD-1举例子，但实际上CAR-T扎堆的情况要比PD-1严重的多。”王立群此前在接受采访时如此说到。显然“扎堆”并非只看立项的相对数量，参考一万人左右的患者池（淋巴瘤），两位数的研发企业已让这个市场相当“红海”了。
“现在国内CAR-T研发同质化太严重，基本拥挤在血液瘤领域，未来真正能走出来的只有少数几家企业，但是如果实体瘤可以开发出来那就不一样了。”李宗海这样认为。
王立群则认为，企业在一开始并非不知道扎堆会给商业市场带来巨大挑战，但CD19这个靶点技术难度不高，各家都希望先把CD19做出来，一是自证实力、也是拿来练手。
事实上，目前全球上市的两款CAR-T产品，其限售表现都令人有些失望。诺华Kymriah今年前三季度销售仅为1.82亿美元，吉利德（凯特）的Yescarta表现略好，前三季度数据为3.34亿美元，不过这显然无法匹配吉利德在两年前收购凯特时所花费的119亿美元。而CAR-T三巨头的另外一家——Juno还正就CAR-T专利与凯特打着官司，不过据悉这笔官司结果不会影响到复星凯特以及Yescarta在中国的上市进程。
使用的不便利、高昂的价格以及对用药人群的严格筛选都是CAR-T显而易见的劣势所在。
在国内，复星凯特与科济生物的CAR-T都将在2020年提交上市申请。价格方面，业内普遍预计CAR-T在中国的单次治疗价格会在60万-100万之间，国产CAR-T可能会相对便宜一些。有投资人士认为，虽然医保都会是各家企业的目标，但是今年的国家医保谈判的降价幅度，实际上对研发创新企业并不友好，CAR-T未来想在中国进入国家医保难度很大。
黄瑞瑨则认为，CAR-T未来想降低成本得看工艺上能否突破，或者是在通用型CAR-T的研发上有所突破。
CAR-T目前所展现出的这些劣势也给使得它不再像几年前那么处于“风口”，双特异性抗体药物（双抗）与抗体偶联药（ADC）已成为更多业内人士所关注的前沿风口。
罗氏制药中国区医学部血液负责人郭智认为，与CAR-T相比，双抗的长处在于，生产过程与患者使用都很便利；此外，细胞因子风暴的风险目前依然是业界对CAR-T的主要担忧，但这一不良反应在双抗上发生率要低一些。
罗氏旗下基因泰克公布的的两款CD20-CD3双特异性抗体的临床试验结果显示。这两款双特抗，在治疗复发/难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者时表现出良好的疗效，在对于CAR-T疗法治疗没有响应的患者中也能够产生缓解。
另外在价格上，双抗与ADC的价格要明显低于CAR-T，这将给它们带来优势。
康宁杰瑞董事长徐霆博士则对界面新闻表示，双抗的应用领域可以在肿瘤，代谢，罕见病，中枢神经系统方面。而CAR-T其主要集中在肿瘤领域（Treg CAR-T在自体免疫方面才起步）。此外，双抗在生产和供应方面具有普适性和成本相对低的优势。CAR-T现在大多还是个性化药物类别。
康宁杰瑞今年12月在港股作为未盈利生物医药股实现IPO，康宁杰瑞被认为是国内主要的双抗概念企业，其IPO获得近200倍超额认购，也反映出市场对双抗的热捧。对于投资人来说，血液瘤+实体瘤、更加低廉的成本与更加便利的使用方法，意味着更大的市场。
但这并不意味着CAR-T的未来就是一片暗淡，无论是何种新疗法，都需用临床数据说话。
几位CAR-T、双抗、ADC研发企业高管都指出，虽然双抗与ADC的确是当下热门，但从临床数据看它们都还没有拿出能超越CAR-T的数据。目前一般双抗在血液瘤上的缓解率在30%左右，但多款CAR-T的这项数据已超过八成，李宗海则表示，CAR-T不需要大规模生产其实也是一个优势所在，这样就不存在工艺放大的挑战，并且由于CAR-T在临床试验上对入组病人的数量要求较少，使得整个早期投入小、开发周期短，投资人的回报周期也更短。
徐霆认为，目前在血液肿瘤上双抗对CAR-T在末线上的治疗地位是有影响的，但是不会动摇CAR-T的地位。在双抗的安全性和有效性得到完全验证之前，CAR-T主导地位还是会保持。
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