针对KRAS G12D突变实体瘤！恒瑞医药1类新药启动临床
中国药物临床试验登记与信息公示平台新公示，恒瑞医药在中国启动了一项1期临床，以评估在研1类新药HRS-4642注射液在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。公开资料显示，G12D已成为G12C之外KRAS靶向疗法领域的一个新兴研究方向，而恒瑞医药的HRS-4642是中国境内一个获批临床的针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的药物。
根据恒瑞医药今年8月发布的公告，HRS-4642 注射液可抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用，目前全球尚无同类药品进入临床。截至公告日，HRS-4642 注射液相关项目累计已投入研发费用约4111万元。
如何理解KRAS G12D 突变，要从致癌基因KRAS讲起。KRAS是科学界定义的一个人类致癌基因，它在肿瘤中的发生率非常广泛，且KRAS不同的突变在不同癌症中的发生率不同。一直以来，KRAS都是受药物研发人员关注的靶点之一，但是因为技术性问题，KRAS靶点一直未能成药。在历经40余年的研究后，直到2021年5月，全球范围内终于迎来了一款KRAS G12C抑制剂，为KARS靶向疗法的开发打开了一个突破口。
值得一提的是，由于KRAS的突变体很多，除了G12C，还有一些如G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突变体，这些不同种类的KRAS突变加起来，占到了所有肿瘤的20%~30%。由于能从KRAS G12C抑制剂中获益的患者群体只占携带KRAS变异群体的一小部分，科学家们现已经将目标转向其它KRAS突变体，以及开发能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS靶向疗法。
公开资料显示，针对G12D突变体的KRAS靶向药物研发已成为备受关注的方向之一。与 KRAS G12C是NSCLC患者中常见的KRAS突变不同，KRAS G12D是结直肠癌和胰腺癌中常见的突变。而在胰腺癌中，KRAS G12D突变的患者比例更是达到了约60%多。
目前，全球范围内已经有多家公司在开发靶向KRAS G12D的小分子抑制剂。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，恒瑞医药的HRS-4642注射液是一款进入临床研究的针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的创新药。值得注意的是，针对KRAS G12D的小分子抑制剂开发仍面临诸多挑战。有行业人士指出，靶向KRAS G12D的小分子抑制剂开发难度要远高于KRAS G12C。因为KRAS G12C突变体上面有一个半胱氨酸（Cys），借助这一结构，可实现突变体与小分子紧密的共价结合。但KRAS G12D上面没有半胱氨酸，就没办法与小分子药物形成共价结合，因此开发共价KRAS G12C抑制剂的策略并不见得可以用于靶向包括G12D在内的其它KRAS突变体。
图片来源：123RF
针对上述挑战，研究人员已在尝试不同的策略开发KRAS G12D抑制剂。根据2022年5月发表在Cancer Discovery上的一篇综述，非共价抑制剂可能在这方面具有更好的前景。例如，Mirati公司和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）曾在科学会议上报告了他们开发的可以与KRAS G12D可逆性结合的抑制剂。Mirati公司的MRTX1133、勃林格殷格翰的BI-KRASG12D2和BI-KRASG12D3均已在KRAS G12D驱动的肿瘤移植模型中显示出活性。
此外，Revolution Medicines公司也开发出了一款靶向处于激活状态的共价KRAS G12D抑制剂。它能选择性与KRAS G12D突变体的天冬氨酸结合，有效抑制信号通路传导，并且不影响野生型的KRAS。在胰腺癌移植模型中，它驱动携带KRAS G12D突变的肿瘤缩小并且表现出良好的耐受性。值得一提的是，该公司开发的靶向处于激活状态的KRAS G13C突变体的共价抑制剂也在临床前研究中显示出了抗癌活性。
总体而言，针对KRAS G12D的靶向疗法还处于非常早期的研究阶段。我们希望随着科学研究和技术的进步，针对G12D突变体的KRAS靶向疗法也能取得更多的突破和进展，为更多患者带来新的治疗选择。
声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息，如作者信息标记有误，或侵犯您的版权，请联系我们，我们将在及时修改或删除内容，联系邮箱：marketing@360worldcare.com
