纽约大学揭示化疗对胰腺腺癌及其肿瘤微环境的影响
2月13日，纽约大学研究团队在《Nature Communications》上发表论文“Single-cell RNA sequencing reveals the effects of chemotherapy on human pancreatic adenocarcinoma and its tumor microenvironment”，研究结果表明，化疗深刻影响胰腺导管腺癌的肿瘤微环境，并可能促进对免疫治疗的耐药性。
研究背景
胰腺导管腺癌是一种高致死性癌症，五年生存率约为11%。目前的治疗选择十分有限，只有 15%-20% 的患者符合以治愈为目的的前期手术条件，其余患者表现为不可切除的局部晚期疾病或远处转移。几乎所有患者都接受辅助、新辅助或姑息性化疗。免疫调节药物（如检查点抑制剂）的新进展尚未在胰腺导管腺癌中显示出令人鼓舞的结果。因而，需要更深入地了解胰腺癌生物学，以开发更好的治疗方法并改善治疗效果。
单细胞分析揭示了PDAC中的转录组景观
PDAC标本是通过手术切除原发性胰腺病变或通过内镜/介入放射学引导的原发性胰腺病变或肝转移活检获得的。研究人员对每个肿瘤标本进行组织病理学评估以验证恶性肿瘤，并对样本进行突变分析。该分析表明，所有scSeq样品都含有很少的缺氧细胞，程序之间没有显著差异，并且显示出独立于程序的低解离特征。
绘制PDAC肿瘤微环境中的T / NK景观
为了更好地表征肿瘤浸润淋巴细胞，我们分析了T / NK群体并确定了13个不同的簇。CD4 + T细胞聚集成四种不同的亚型：（i）CCR7 + CD4+（幼稚/中枢记忆标志物的高表达），（ii）IL7R + CD4 +（活化标志物的高表达），（iii）FOXP3 + CD4+（调节性T细胞基因的高表达）和（iv）CXCL13 + CD4 +（滤泡辅助基因的高表达）。CD8 + T细胞聚集成三个主要亚群：（i）GZMH + CD8 +（细胞毒性基因表达高），（ii）GZMK+ CD8+（表达效应记忆基因）和（iii）ITGA1 + CD8 +（组织驻留和衰竭标志物的表达）。
我们还鉴定出CD4 +和CD8 + T细胞共享的小型ISG15 +簇，具有高干扰素（IFN）相关基因表达。NK细胞分离成高表达细胞毒性基因的GNLY+簇和具有较低细胞毒性基因表达和先前与组织驻留NK细胞相关的基因较高表达的XCL1+簇。较小的簇被鉴定为肥大细胞和浆细胞。T/NK亚群在样本中异质分布，与基础/经典亚型无关。
为了进一步评估CD8 + T细胞亚群的耗竭，我们对每个亚群的功能障碍和细胞毒性量表进行了评分。正如预期的那样，GZMH + CD8 + T细胞的细胞毒性较高，CTLA4 + CD8 + T细胞的衰竭得分较高。除CTLA4 + CD4 + T细胞外，亚群之间的耗竭状态相似。耗尽的CD8 + T细胞仅占所有CD4 + T细胞的8.2%。此外，耗尽的T细胞以及大多数其他CD8 + T细胞亚群异质地分布在样品中，与上皮区室的Moffitt亚型组成无关。值得注意的是，ITGA8 + CD4 + T细胞是与基础亚型显著负相关的亚群。
研究意义
总而言之，在这项研究中，研究人员在单细胞转录组水平上系统地表征了人类PDAC的组成，并评估了化疗对肿瘤微环境的影响。研究对肿瘤微环境的分析揭示了具有独特特征的离散细胞亚群，进一步突出了PDAC肿瘤微环境的复杂性。研究发现在外部数据集中得到证实，化疗深刻地改变了PDAC的肿瘤微环境，并可能通过减少抑制性检查点分子表达和涉及CD8 + T细胞的相互作用而导致对免疫治疗的进一步耐药性。
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