发现BMI升高造成乳腺细胞更多DNA损伤，增加乳腺癌患病风险
近日，威尔康奈尔医学院Priya Bhardwaj领导的研究团队在Science Translational Medicine上发表了题为“Obesity promotes breast epithelium DNA damage in women carrying a germline mutation in BRCA1 or BRCA2”的研究。该研究发现，在BRCA基因突变的女性中，具有高体重指数（BMI）与乳腺细胞中更多的DNA损伤有关。
DOI：10.1126/scitranslmed.ade1857
具体来说，研究发现BMI升高与上皮组织DNA损伤更大有关。他们还发现，这种损伤与增加的雌激素以及与肥胖有关的激素(如瘦素和胰岛素)之间存在联系。
研究背景
BRCA1和BRCA2基因是一个动态组合，每个人拥有的版本不同。BRCA基因协同工作，通过促进无突变的细胞分裂和修复细胞中的DNA损伤来保护人们免受某些癌症的侵袭。有效地防止受损细胞复制错误可以防止癌变肿瘤的形成。这些基因的突变通常与乳腺癌有关，且以乳腺癌命名。
BRCA有成千上万种变体，其中大多数都能很好地修复DNA，使我们远离肿瘤。然而，这些基因的某些变异会增加修复错误的风险。一个失败的DNA修复工作能够很快变成一个细胞信号基因不完整的突变的细胞，且导致突变的组织的胃口不受控制，忽视周围组织停止生长的要求，成为肿瘤，并被诊断为癌症。
肥胖（身体质量指数(BMI)≥30），是绝经后一般人群中女性乳腺癌的既定危险因素。然而，流行病学研究对BMI升高是否是BRCA1或BRCA2种系突变女性的危险因素的结论并不一致，且目前缺乏对这一人群的机制研究。
BMI升高增加乳腺DNA损伤程度
在这项研究中，团队分析了从69名BRCA1和BRCA2基因突变的个体中收集的培养的健康乳腺组织。样本被分类为来自较低体重(BMI < 25 kg/m2, n = 43)和超重/肥胖(BMI≥25.0 kg/m2, n = 26)。
结果显示，BMI较高的个体的DNA损伤增加。且携带BRCA突变的女性正常乳腺上皮的DNA损伤与BMI和代谢功能障碍的生物标志物呈正相关。RNA测序显示，BRCA突变携带者乳房脂肪微环境的肥胖相关改变（包括雌激素生物合成的激活），影响了邻近的乳腺上皮细胞。
此外，研究还进行了一项辅助小鼠实验。两组小鼠分别被喂了28周的高脂肪或低脂肪饮食。与低脂喂养的小鼠相比，高脂肪喂养的小鼠乳腺DNA损伤程度更高。在监测期结束时，高脂肪喂养组患乳腺肿瘤的可能性增加了16.5%。
在实验室中，他们发现可以通过阻断雌激素生物合成或使用药物氟维司坦钝化雌激素受体活性来降低BMI升高对上皮细胞DNA损伤的影响。
研究人员还发现，在组织中抑制瘦素和胰岛素信号可以减少DNA损伤，这说明了肥胖、激素活性和上皮DNA健康之间的潜在因果关系。由于受损的DNA已经被认为是癌症发展的一个因果因素，这项研究强调了一个重要的风险加速器，并暗示了潜在的药物缓解。
降低高危人群患乳腺癌的风险
Bhardwaj领导的这项研究表明，除了与癌症相关的BRCA变异可能造成的不良修复工作外，对于BMI升高的人，由于损伤机制增加，需要修复的风险更大。研究人员建议，保持较低的体重，或从药物上靶向雌激素或代谢功能障碍，可能会降低高危人群患乳腺癌的风险。
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