夏丽敏与黄文杰等揭示肝癌转移的新机制，开发新联合治疗策略！
转移仍然是肝细胞癌患者高死亡率的主要原因。目前，治疗晚期HCC的主要药物是多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂。遗憾的是，口服多激酶抑制剂的临床疗效有限。
华中科技大学夏丽敏与黄文杰团队在Journal of Hepatology上发表了题为“FGF19/FGFR4-mediated elevation of ETV4 facilitates hepatocellular carcinoma metastasis by upregulating PD-L1 and CCL2”的研究。该研究探讨了ETV4在促进肝癌转移中的作用，并探索ETV4介导的肝癌转移的新联合治疗策略。
研究背景
肝细胞癌(HCC)是一种高死亡率的恶性肿瘤，癌细胞易发生转移，导HCC致难以治愈、死亡率极高。临床数据显示HCC转移后对多数化疗药物耐药，手术与放疗亦无计可施。
目前，治疗晚期HCC的主要药物是多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂。遗憾的是，口服多激酶抑制剂的临床疗效有限。然而，尽管有一些令人鼓舞的结果，只有20-30%的患者对免疫治疗有反应。因此，迫切需要鉴定出能够筛查对免疫治疗有反应的患者的生物标志物，开发针对不同亚型HCC的新的联合策略。
ETS转录因子是进化上保守的转录因子家族，参与细胞的分化、增殖、发育和凋亡等生理活动。ETV4在HCC的各个阶段均被上调，且其表达水平与HCC患者的总生存期呈负相关。ETV4通过激活几个关键癌基因和相关信号通路，包括基质金属蛋白酶1 (MMP1)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)和Wnt/β-catenin通路，促进HCC进展和转移。
研究结果
在这项研究中，团队发现，ETV4表达与肝癌TNM分期高、肿瘤分化差、微血管侵犯、预后差呈正相关。ETV4在HCC细胞中过表达可激活程序性死亡配体1 (PD-L1)和趋化因子(C-C motif)配体2 (CCL2)的表达，增加肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)的浸润，抑制CD8T细胞的积累。用慢病毒或CCR2抑制剂CCX872敲除CCL2可损伤EVT4诱导的TAMs 和MDSCs浸润和HCC转移。
此外，成纤维细胞生长因子19 (FGF19)/成纤维细胞生长因子受体4 (FGFR4)和肝细胞生长因子(HGF)/c-MET通过ERK1/2途径共同上调ETV4的表达。此外，ETV4上调FGFR4表达，下调FGFR4，减少了ETV4增强的HCC转移，形成了FGF19-ETV4-FGFR4正反馈环路。研究人员使用抗PD-L1联合FGFR4抑制剂BLU-554或MAPK抑制剂曲美替尼显著抑制FGF19-ETV4信号通路诱导的HCC转移。
研究意义
总之，这项研究报告了ETV4在HCC细胞中增加PD-L1和趋化因子CCL2的表达，从而导致TAMs和MDSCs的积累以及CD8T细胞的抑制，从而促进了HCC的转移。更重要的是，研究发现抗PD-L1联合FGFR4抑制剂BLU-554或MAPK抑制剂曲美替尼显著抑制FGF19-ETV4信号通路介导的HCC转移。这项临床前研究将为肝癌患者开发新的联合免疫治疗策略提供理论基础。
声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息，如作者信息标记有误，或侵犯您的版权，请联系我们，我们将在及时修改或删除内容，联系邮箱：marketing@360worldcare.com
