吴健/郑树森等合作发现通过抑制铁死亡和抗肿瘤免疫来加速肝癌进展新机制
近日，浙江大学吴健、郑树森和Chen Diyu在《Advanced Science》发表题为“Mitochondrial TSPO Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression through Ferroptosis Inhibition and Immune Evasion”的研究论文，该研究探索了线粒体转运蛋白（TSPO）在铁死亡和抗肿瘤免疫调节中的作用，并评估了其对HCC的潜在治疗意义。
研究背景
肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的近80%，是全球癌症相关死亡的第三大常见原因。近年来，免疫检查点阻断（ICB），特别是针对程序性死亡-1（PD-1）/PD-1配体1（PD-L1）轴，已成为治疗癌症的突破性策略。然而，在晚期肝癌患者中，PD-1/PD-L1阻断单药治疗的客观反应率仅为15-20%。越来越多的证据表明，对抗PD-1/PD-L1的临床反应高度依赖于PD-L1对肿瘤细胞的表达和T淋巴细胞浸润。因此，深入了解PD-L1表达的调控过程可能有助于开发新的治疗策略，以提高PD-1/PD-L1阻断的疗效。
铁死亡是一种新型的调节细胞死亡（RCD），与各种生理和病理过程有关。铁死亡的核心事件是过度ROS介导的脂质过氧化，终导致质膜损伤和细胞死亡。为了应对ROS诱导的氧化损伤，细胞已经开发出一种有效的抗氧化防御系统，Nrf2是抗氧化反应的主要转录调节因子。研究发现，由于ROS的高负荷和独特的代谢特性，癌细胞更容易受到铁死亡的影响。此外，诱导铁死亡可以提高免疫治疗的疗效，增强抗肿瘤免疫应答。因此，引发铁死亡成为癌症治疗的新治疗策略。
线粒体是一种双膜结合的细胞器，是细胞的能量工厂。作为ROS生成和铁代谢的主要部位，线粒体在诱导铁死亡中起着核心作用。18 kDa易位蛋白（TSPO）是一种高度保守的跨膜蛋白，主要位于线粒体外膜。TSPO在全身广泛表达，参与广泛的线粒体功能，包括氧化应激调节、铁稳态和胆固醇转运。据报道，TSPO在多种癌症类型中表达增加，并且与肿瘤进展和预后不良有关。此外，生物信息学分析表明，TSPO表达与免疫细胞浸润有关。然而，TSPO在肿瘤发生过程中调节铁死亡和抗肿瘤免疫的作用尚不清楚。
研究进展
近的研究表明，铁死亡诱导剂增强了抗PD-1 / PD-L1治疗的疗效。为了检查潜在的协同效应，在C57 / BL6小鼠中构建原位HCC模型，并随机接受PK11195（20mg kg）的单次或联合治疗−1，每日）和抗PD-1抗体（100μg，每周3次），通过腹膜内注射。我们观察到，单一疗法显著抑制肿瘤生长并改善了总生存期，但联合疗法产生了更好的抗癌治疗效果。免疫荧光结果显示，PK11195处理有效增加了CD8 T细胞的浸润。
此外，联合治疗对体重或心脏、肝脏和肾脏功能指标没有影响。H&E染色结果还表明，包括心脏，肺，脾脏，肾脏，脑和肝脏在内的主要器官之间没有明显的实质性损伤或炎症病变。因此，PK11195似乎是进一步研究的良好候选者，因为它的效力和良好的安全性。总的来说，我们的研究结果表明，PK11195促进铁死亡并改善小鼠模型中抗PD-1抗体的功效。
TSPO调节肝癌细胞铁死亡和抗肿瘤免疫的示意图。TSPO与p62相互作用，稳定HCC细胞中的Nrf2蛋白，促进抗氧化基因和PD-L1的表达，导致铁死亡抑制和免疫逃逸（上）。然而，PK11195对TSPO的抑制促进了Nrf2的泛素化和蛋白酶体降解，从而促进铁死亡，对抗PD-1免疫疗法致敏并增强CD8T细胞介导的细胞杀伤（下）。
研究意义
总之，在本研究中，我们证明了线粒体TSPO在HCC中高度表达并与预后不良相关。此外，上调的TSPO抑制HCC中的铁死亡和CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫。值得注意的是，TSPO抑制剂和ICB的组合为HCC提供了一种创新的治疗选择。因此，靶向线粒体TSPO可能是一种有前途的肝细胞癌治疗新策略。
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