哈佛、麻省理工等联发《Nature》靶向肿瘤代谢新方法
近日，波士顿儿童医院、麻省理工学院和哈佛大学的研究人员合作在知名期刊《Nature》发表研究论文“Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer”，研究发现PDA对谷氨酰胺的从头鸟氨酸合成具有明显的依赖性，这为治疗胰腺癌患者提供了一个毒性较小的机具吸引力的治疗窗口。
研究背景
在过去二十年中，关于新癌症治疗方法的大部分研究都集中在遗传靶点上，这些靶点通过改变细胞信号传导或关闭肿瘤抑制因子来允许癌症生长和扩散。然而，越来越多的证据表明，癌细胞代谢的独特特征可以为开发直接影响肿瘤的治疗方法提供新的机会，同时保持健康细胞相对不受影响。
研究人员发现胰腺导管腺癌是一种具侵袭性的癌症，它使用一种独特的代谢途径，而正常生长的成体细胞很少使用这种途径来获取和产生营养。这种途径需要一种称为鸟氨酸氨基转移酶或OAT的酶，它可以为开发专门针对PDA的新疗法提供机会，并且副作用很小。为了支持它们的生长，胰腺肿瘤必须制造大量称为多胺的化合物。大多数细胞使用依赖精氨酸的过程来制造它们所需的多胺。然而，胰腺肿瘤的微环境通常缺乏精氨酸。
研究结果
“癌症通过使用OAT制造多胺来克服具有挑战性的精氨酸耗尽微环境，”Kalaany解释说。“如果我们靶向OAT，我们就可以抑制肿瘤生长。”
为了验证这一想法，研究小组试图在细胞和小鼠模型中阻断OAT，包括遗传（通过敲低其表达）和一种名为5-FMO（一种已知的OAT抑制剂）的药物。代谢和细胞生长研究表明，这两种方法都抑制了两种模型系统中的癌症生长。
来自人胰腺导管癌小鼠模型的异常胰管的线粒体染色（红色）和核染色（蓝色）。
研究人员发现这个过程通过鸟氨酸氨基转移酶（OAT）介导，支持多胺合成，是肿瘤生长所必需的。这种定向OAT活性通常主要局限于婴儿期，与大多数成人正常组织和其他癌症类型依赖精氨酸衍生的鸟氨酸进行多胺合成形成对比。这种依赖性与PDA肿瘤微环境中的精氨酸耗竭有关，并由突变的KRAS驱动。活化的KRAS诱导OAT和多胺合成酶的表达，导致PDA肿瘤细胞中转录组和开放染色质景观的改变。PDA的明显依赖性，但不是正常组织，对OAT介导的从头鸟氨酸合成，为治疗胰腺癌患者提供了一个有吸引力的治疗窗口，毒性较小。
研究意义
Clish说：“从本质上讲，我们想要一种针对癌细胞主要使用的酶的化合物，这样你就可以以较小的副作用来打击它。事实上，胰腺癌细胞而不是大多数正常成年细胞对OAT产生它们所需的代谢物多胺有这种依赖性，这表明它是一个可以利用的潜在目标。”
Kalaany指出，这些发现为胰腺癌治疗增加了另一种潜在的选择，5-FMO已经在实验中用于其他目的，同时她也看到了将研究结果转化为临床的巨大潜力
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