中国医科大学研究团队发现抗癌新药 可有效抑制三阴性乳腺癌生长
近日，中国医科大学刘彩刚及杨永良共同在《Nature Communications》 发表题为“KK-LC-1 as a therapeutic target to eliminate ALDH+ stem cells in triple negative breast cancer”的研究论文，该研究表明KK-LC-1通过与FAT1结合并随后促进其泛素化和降解来确定TNBC ALDH+ 细胞的干性。这会损害Hippo通路并导致YAP1和ALDH1A1转录的核易位。这些发现确定了TNBC ALDH+细胞中的kk - lc -1- fat1 - hippop - aldh1a1通路是一个治疗靶点。为了逆转KK-LC-1表达引起的恶性肿瘤，研究人员采用计算方法发现Z839878730 (Z8)是一种小分子抑制剂，可以破坏KK-LC-1和FAT1的结合。该研究证明Z8通过重新激活Hippo通路和降低TNBC ALDH+细胞的细胞干性和活力的机制抑制TNBC肿瘤的生长。
研究背景
癌细胞对化疗的易感性各不相同。另一方面，化疗耐药可导致多药耐药，肿瘤复发，临床预后差。肿瘤干细胞(Cancer stem cells, CSCs)比其他癌细胞更耐化疗，在乳腺癌的进展、耐药和复发中起着至关重要的作用。因此，专门针对BCSC群体的治疗可能会减少乳腺癌的耐药性和转移。BCSCs由CD44highCD24low细胞和ALDH1活性高的细胞组成。BCSCs的可塑性使其能够在两种CSC状态之间转换。ALDH+细胞比CD44highCD24low细胞更容易产生具有更大致瘤潜力的集落;然而，调节ALDH+细胞以及ALDH+细胞与CD44highCD24low细胞之间转化的潜在机制仍有待阐明。因此，迫切需要能够有效根除ALDH+细胞且副作用较小的靶向治疗药物来治疗TNBC。
研究过程
本研究探讨了控制TNBC ALDH+细胞比例和ALDH相关干性的潜在机制。研究人员证明KK-LC-1对于TNBC BCSCs，特别是ALDH+细胞的维持是重要的，KK-LC-1通过与FAT1结合，促进FAT1泛素化和降解，影响Hippo信号传导，从而导致YAP1和ALDH1A1转录的核易位，从而控制TNBC ALDH+细胞的细胞干性。
本研究报道了一种小分子化合物，命名为Z8，它位于KK-LC-1/脂肪复合物的蛋白质-蛋白质界面。研究发现，Z8化合物能够通过破坏KK-LC-1与FAT1的结合，重新激活Hippo通路，随后抑制TNBC ALDH+细胞的干细胞性和活力。在本研究中，研究人员利用分子动力学模拟对KK-LC-1和FAT1的复杂结构进行了优化。此外，研究人员对KK-LC-1和FAT1结合界面的关键氨基酸残基进行了评估。
使用计算方法确定的几种小分子药物已应用于乳腺癌治疗，包括alpelisib，一种磷脂酰肌醇-3激酶α抑制剂50,talazoparib tosylate，一种聚(adp -核糖)聚合酶抑制剂51,neratinib maleate，一种酪氨酸激酶受体，人表皮生长因子受体2和人EGFR抑制剂，以及ribociclib，一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。进一步的临床前和临床工作正在进行中，以优化Z8作为TNBC治疗策略。
先前的一项研究表明，低甲基化诱导的KK‐LC‐1促进HCC进展，KK‐LC‐1与早老素‐1物理相互作用，促进HCC16中的Notch1/Hes1途径。研究人员发现BCSCs中的KK-LC-1-FAT1-Hippo-YAP-ALDH1A1通路是TNBC中的一个致癌信号通路。KK-LC-1是一种癌症种系抗原，在正常组织中很少表达，但在恶性病灶，特别是上皮性癌症，包括肺癌、胃癌和乳腺癌中大量表达。KK-LC-1在TNBC患者中过表达，而在正常组织中无表达，这使得KK-LC-1成为开发副作用较小的TNBC治疗剂的可行靶点。与此相一致的是，靶向KK-LC-1的T细胞受体(TCR)基因治疗在肺癌和HCC中取得了相当大的疗效。
FAT1在人类癌症中经常发生突变，并根据癌症的类型作为致癌基因或肿瘤抑制因子。在乳腺癌中，FAT1表达降低与组织学分级高、淋巴结状况差、进展、侵袭性行为和预后差有关。此外，在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中，过表达FAT1可减少干细胞标记物并抑制球体形成，并且FAT1可能通过促进YAP1的核质易位来降低NSCLC的肿瘤形成。
另外，Hippo通路与Wnt/β-catenin、TGF-β、PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT、EGFR和JNK通路之间存在串扰。FAT1能够通过与Hippo蛋白无关的途径调节肿瘤细胞的干细胞性。
Z8在体内损伤ALDH+细胞并抑制肿瘤生长
研究意义
总之，研究表明KK-LC-1调节ALDH1的表达，间接介导TNBC的进展。用小分子化合物(Z8)靶向KK-LC-1可消除ALDH+细胞，实现肿瘤消退，提示KK-LC-1是TNBC治疗的新靶点。该研究结果提供了临床前证据，证明Z8化合物是一种有前景的治疗药物，它能够通过干扰KK-LC-1/FAT1来减少乳腺癌干细胞，用于治疗三阴性乳腺癌。
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