中山大学/广州医科大学发现食管癌治疗新靶点！
5月20日，中山大学/广州医科大学研究人员在《Cell Reports》上发表了名为“A Wnt-induced lncRNA-DGCR5 splicing switch drives tumor-promoting inflammation in esophageal squamous cell carcinoma”的文章，研究人员揭示了治疗食管癌的新靶点。
研究背景
选择性剪接(AS)是长链非编码RNA (lncRNA)异常生物发生的重要机制。尽管Wnt信号在AS中的作用已被暗示，但它在癌症进展过程中如何介导lncRNA剪接仍不清楚。研究人员的发现揭示了Wnt信号在lncRNA剪接中的作用机制，并提示DGCR5剪接开关可能是ESCC的一个可靶向漏洞。
研究方法
长链非编码RNA (lncRNAs)被定义为长度至少为200个核苷酸(nt)且具有非蛋白质编码潜力的RNA转录物，可以作为支架来调节蛋白质与DNA之间的相互作用，作为诱饵来结合蛋白质或microRNAs (miRNAs)，或作为增强子来影响基因转录。选择性剪接(AS)促进了lncrna癌症相关变体的生物发生。这些发现表明AS是lncRNA在癌症中失调的关键机制。
Wnt/β-连环蛋白信号在许多癌症中被过度激活。除转录调控外，Wnt/β-catenin信号还与癌症的转录后RNA修饰和加工有关。然而，Wnt/β-catenin信号在癌症进展过程中是否在lncRNA剪接中发挥作用仍然未知。
在研究中，研究人员发现Wnt3a/β-catenin信号通路通过促进fus介导的剪接体在DGCR5 RNA上的组装，诱导DGCR5的AS选择性地产生短DGCR5。DGCR5-S结合TTP并抑制其活性，维持促炎细胞因子的表达，导致强烈的炎症和肿瘤生长。这些发现揭示了Wnt3a/β-catenin信号在lncRNA剪接中的作用，并提示靶向DGCR5剪接开关可能是一种潜在的治疗ESCC的策略。
如前所述，ESCC比EAC表达更高水平的Wnt基因。研究人员探索了Wnt信号是否调节lncRNA的AS以促进ESCC的进展。
在分析中，DGCR5是Wnt3a选择性剪接较多的lncrna之一。reads覆盖率显示，在Wnt3a的刺激下，外显子4的计数减少，而外显子5的计数增加，这表明在Wnt3a存在的情况下，DGCR5-L的剪接切换到了DGCR5-S(图1C)。使用普通正向引物和DGCR5-L或DGCR5-S特异性反向引物进行RT-PCR分析显示，在wnt3a处理的KYSE140细胞中，DGCR5-S上调，DGCR5-L降低(图1D和S1C)。这些发现表明Wnt信号在ESCC中诱导DGCR5剪接开关。
通过进一步评估DGCR5-S表达的临床意义。分析显示，205个ESCC组织中DGCR5-S的表达明显高于120个正常食管组织，10个ESCC与正常配对组织中DGCR5-S的表达明显高于正常食管组织(图1I和S1E)。DGCR5-S的高表达与肿瘤复发、患者生存、肿瘤大小、淋巴结转移和ESCC的晚期临床分期相关(表S2和S3)。高DGCR5-S表达预示着较差的无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)，且被认为是独立的预后因素(图1J和1K)。这些结果表明，DGCR5-S的上调可能在ESCC的进展中起关键作用。
研究意义
研究结果表明，Wnt3a促进选择性剪接产生DGCR5-S, DGCR5-S抑制TTP活性，促进产生炎症从而使肿瘤生长。总之，研究人员的发现揭示DGCR5剪接开关有可能成为治疗食管癌的新靶点。
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