新加坡国立大学联合深圳大学等团队开发新型纳米颗粒 助力乳腺癌光免疫治疗
近日，新加坡国立大学陈小元、沈阳药科大学孙进、深圳大学王东及浙江海洋大学周英棠共同在国际知名期刊《Nature Communications》上发表题为“Gas therapy potentiates aggregation-induced emission luminogen-based photoimmunotherapy of poorly immunogenic tumors through cGAS-STING pathway activation”的研究论文，该研究揭示了通过激活环GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)通路的气体疗法的免疫佐剂特性，以增强基于聚集诱导发射(AIE)活性发光素(AIEgen)的光免疫疗法。该研究研制了一种模拟病毒的中空介孔四硫化物掺杂有机二氧化硅，用于共包封AIEgen和羰基锰制备气体纳米佐剂。
研究背景
三阴性乳腺癌(TNBC)是一种常见的恶性实体瘤，有着较高的发病率和死亡率。TNBC的免疫抑制微环境严重限制了当前免疫治疗的效果。在过去的几年里，越来越多的关于光疗和纳米技术的研究集中在影响癌症治疗的免疫系统上。光疗是激光照射下消除肿瘤的一种有希望的方式，同时刺激免疫反应，提高抗癌免疫力。然而，局部光疗单药治疗不足以唤起持久而强大的肿瘤免疫原性来抵抗肿瘤转移和再挑战。因此，迫切需要开发一种协同策略来放大光疗介导的免疫激活，以用于免疫原性差的TNBC的光免疫治疗。
近年来，人们致力于通过基于纳米材料的光疗和气体治疗相结合的方法来消除肿瘤。例如，研究人员将生物相容性l -精氨酸作为NO供体加载到PCN-224中，以联合PDT和NO气体治疗。激光照射后，供体l -精氨酸可与ROS和H2O2反应生成扩散范围广、半衰期长的NO。在低氧微环境下，NO可以使癌细胞对PDT产生的ROS敏感，几乎完全根除癌症。然而，很少探索气体治疗的免疫刺激特性来辅助光免疫治疗。
基于纳米药物的cGAS-STING通路激活策略的发展深刻地改变了癌症免疫治疗。最近，一些DNA损伤药物，如替尼泊苷、顺铂和奥拉帕尼(PARP抑制剂)，已经显示出能够激活癌细胞中的cGAS-STING信号，诱导强大的抗肿瘤免疫反应。例如，研究人员设计了一种纳米激活剂，可以导致DNA存在于细胞质中，并改善癌细胞中Mn2+的积累。该纳米激活剂在全身循环中稳定，激活后释放阿霉素(Dox)和Mn2+，损伤DNA并增强cGAS-STING活性，从而促进DC成熟和细胞毒性T淋巴细胞的瘤内浸润。在此，研究人员揭示了肿瘤微环境驱动的气体治疗在激活cGAS-STING通路方面的潜力。
研究过程
研究人员巧妙地合成了一种多功能的聚集诱导发射(AIE)活性发光剂(AIEgen)作为光诊疗剂。它具有强大的活性氧(ROS)和激光照射后产生的热量，以及近红外- ii (NIR-II)荧光信号，可实现PDT/PTT协同治疗和NIR-II荧光成像(FLI)/光声成像(PAI)/光热成像(PTI)多模态成像。
研究人员构建了GSH/NIR顺序启动气体纳米佐剂，并具有AIEgen介导的PDT/PTT协同治疗和肿瘤特异性扩增的H2S/CO/Mn2+生成，从而有效地入侵癌细胞并显著激活cGAS-STING通路，用于免疫原性较差的三阴性乳腺癌治疗。
四硫化物桥接模拟病毒的中空介孔二氧化硅(tvHMS)被设计成装载AIEgen和羰基锰(Mn2(CO)10，缩写为MnCO)。肿瘤积聚后，病毒状表面通过刺突表面辅助粘附帮助气体纳米佐剂更有效地侵入癌细胞。过表达的GSH进入癌细胞后，可以破坏四硫键，启动纳米组装的分解，导致肿瘤特异性可控的药物释放，通过GSH消耗放大PDT，产生H2S。在近红外激光照射下，基于AIEgen的PDT/PTT协同治疗可原位激活前药MnCO生成Mn2+和CO24。H2S和CO均刺激肿瘤细胞线粒体功能障碍，诱导mtDNA在细胞内释放，显示参与cGAS-STING通路的免疫佐剂特性。
此外，Mn2+是一种强大的cGAS激活剂，可增强STING介导的肿瘤细胞和DCs中的I型IFN应答，涉及STING、TBK1和干扰素调节因子3 (IRF-3)磷酸化。之后，IFN-β表达水平提高，这有助于DC成熟和交叉引物抗癌T细胞进行适应性免疫反应。因此，在各种小鼠肿瘤模型中，TNBC的抑制、有效的远端肿瘤抑制以及对肿瘤转移和再挑战的有效抵抗都得到了清楚的体现。
气体纳米助剂的制备及生物学功能
研究意义
总之，该研究通过将AIEgen和MnCO封装到模拟四硫化物病毒的空心介孔二氧化硅中，制备了GSH/NIR顺序引发的气体纳米佐剂。这种四硫化物掺杂的病毒模拟物和GSH/NIR顺序启动的气体纳米佐剂为提高免疫原性差的肿瘤治疗的光免疫治疗效力铺平了道路。
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