清华大学发现糖尿病治疗新药 可安全有效改善胰岛素抵抗
近日，清华大学陈国强团队在知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为“3-Hydroxybutyrate ameliorates insulin resistance by inhibiting PPARγ Ser273 phosphorylation in type 2 diabetic mice”的研究论文，该研究证明3HB通过羟基羧酸受体2 (HCAR2)降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖水平，提高葡萄糖耐量，改善胰岛素抵抗。
研究背景
糖尿病是一种由内源性胰岛素绝对或相对缺乏或机体不能有效利用胰岛素引起的慢性代谢性疾病。T2D是常见的糖尿病类型，占患者总数的90%以上。由于主要由胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)引起，治疗T2D可通过降低IR水平或提高胰岛素敏感性来进行。治疗T2D的一线药物，如二甲双胍和胰岛素增敏剂噻唑烷二酮(TZDs)，可以降低肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗。然而，这两种药物都有其局限性和副作用。更具体地说，二甲双胍会引起腹泻、恶心和其他肠道不良反应，以及维生素B12缺乏;TZDs可能导致液体潴留(水肿、心力衰竭)、体重增加、膀胱癌(主要是使用吡格列酮时引起的)和充血性心力衰竭。因此，开发更安全、更有效的T2D治疗药物迫在眉睫，这对全球患者和国际公共卫生都具有现实意义。
随着世界范围内T2D患者数量的不断增加，治疗药物的副作用和高价格问题逐渐显现并变得越来越严重。发现和开发低副作用甚至无副作用的新药具有重要意义。3HB是一种从人酮体中衍生出来的小分子，具有相对广泛的安全剂量。本研究系统阐述了3HB对T2D小鼠的治疗作用，发现了3HB改善胰岛素抵抗的新的分子机制。基于目前的体外实验结果，研究人员首次提出3HB通过HCAR2/Ca2+/cAMP/PKA/Raf1调节ERK1/2活性，从翻译后修饰的角度优化PPARγ功能，从而降低胰岛素抵抗。
研究过程
自20世纪60年代以来，1,3- bdo被用作安全的食品添加剂，研究表明它可以在肝脏中代谢成3HB提供能量。本实验采用10% 1,3- bdo溶液给予健康C57BL/6 J小鼠自由饮水2 h。3HB终血浓度为~1.6 mM，远低于酮症酸中毒患者(9.1 mM)。因此，与口服3HB-Na相比，通过饮用1,3- bdo外源性补充3HB在不进一步引入过量盐离子的情况下提高血酮水平的效果更好，安全性更高。
本研究还发现，3HB可减轻T2D小鼠对脂肪组织、肝脏和肾脏的病理损伤，改善T2D小鼠血脂和肝功能。因此，3HB在T2D治疗中有利于保护器官和组织功能免受T2D相关并发症的影响。脂毒性在胰岛素抵抗的发展中起关键作用，改善T2D小鼠血脂也可能是3HB降低胰岛素抵抗的机制，值得进一步研究。
本研究显示3HB对T2D小鼠胰岛素抵抗的改善作用，但较好有更多的体内证据来证明3HB对胰岛素敏感性的影响，如胰岛素耐量试验、血糖钳夹或脂肪组织中AKT磷酸化的检测。据报道，3HB处理增加了小鼠肌肉中AKT的磷酸化。研究人员推测3HB在T2D小鼠中可能有类似的作用，需要进一步的研究来验证这一假设。本研究的局限性还包括分子机制仅在细胞水平上完成，需要未来的体内实验来验证结论。
本研究还检测了3HB对CDK5活性的影响。CDK5需要与细胞内的调节因子p35结合形成CDK5/p35复合体后才能发挥激酶的作用。随后，p35被钙蛋白酶裂解，形成CDK5/p25复合物，使其活性更强、更持久。3HB可以显著抑制CDK5/p35的活性，而不影响CDK5/p25的活性。因此，3HB对CDK5的抑制作用可能仅对PPARγ Ser273的磷酸化有有限的影响。此外，3HB增加脂肪细胞内Ca2+水平，可能通过激活钙蛋白酶将p35切割成p25，终抵消3HB的作用。然而，在神经退行性疾病中观察到异常激活的CDK5。3HB可改善阿尔茨海默病、帕金森综合症等神经退行性疾病，但目前的作用机制仅限于其抗炎和抗氧化应激作用。在未来的研究中，3HB对CDK5/p35的作用为神经退行性疾病的治疗提供了新的分子机制。
机理模式图
研究意义
综上所述，本研究阐述了3HB对T2D小鼠的治疗作用，并确定了3HB发挥其降糖作用的可能信号通路，为其作为T2D临床治疗药物的潜力提供了强有力的证据。
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