浙大医学院附属第一医院梁廷波团队发现胰腺癌治疗新策略
近日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波团队在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了一篇题为“Transcriptional control of pancreatic cancer immunosuppression by metabolic enzyme CD73 in a tumor-autonomous and -autocrine manner”的文章，研究人员在胰腺癌中发现了CD73和免疫检查点的协同抑制作用，并证明了肿瘤细胞自主CD73和肿瘤细胞自分泌腺苷- adora2a信号在刺激CCL5转录和Treg募集中的重要作用。
研究背景
代谢重编程是肿瘤细胞的一个标志，在各种恶性肿瘤的免疫耐受和免疫逃逸中起着关键作用。越来越多的证据表明，肿瘤细胞通过竞争性摄取微环境中可用的营养物质来抑制浸润淋巴细胞的功能，这些营养物质对免疫细胞的分化和激活很重要。肿瘤细胞通过竞争性摄取葡萄糖来限制T细胞的葡萄糖消耗，从而诱导T细胞功能障碍和衰竭。此外，肿瘤中葡萄糖转运蛋白-1 (GLUT1)的高表达与T细胞浸润减少有关。肿瘤细胞对营养物质的异常使用进一步导致大量代谢物的产生，从而深刻影响浸润的免疫细胞。有氧糖酵解的增加导致微环境中乳酸的积累，从而损害肿瘤靶向T细胞和NK细胞的功能。代谢重编程导致的代谢物和副产物的增加也作为信号分子，有助于肿瘤中免疫抑制途径的解除。NAD+代谢通过α-酮戊二酸介导的表观遗传修饰调节癌细胞中程序性细胞死亡1 (PD-1)-配体1 (PD-L1)的表达。
另外，癌细胞中线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)产生的ROS引起持续的JNK激活，这与各种肿瘤中的免疫促进和免疫抑制作用有关。
目前的研究表明，CD73通过促进Treg浸润来抑制胰腺癌的抗肿瘤免疫反应。靶向CD73可显著降低Treg浸润，显著抑制肿瘤生长。值得注意的是，浸润的treg已被证明在维持各种恶性肿瘤的免疫耐受中发挥重要作用。在胰腺癌中，免疫微环境被重塑为具有Tregs患病率的免疫抑制表型。越来越多的证据表明，胰腺癌患者Foxp3+ Tregs浸润的频率与预后不良高度相关。因此，探索cd73介导Treg募集的机制可能为克服胰腺癌的免疫抑制提供重要信息。在胰腺癌患者中，靶向CD73可能是一种有希望的特异性清除肿瘤浸润性Treg的方法，且引发自身免疫的风险较低。
研究发现
在当前的研究中，研究人员发现肿瘤细胞自主 CD73 通过转录上调 CCL5 来促进 Treg 募集，而与其典型效应无关。观察结果表明，这些具有兼职功能的酶充当了整合肿瘤中两个基本生物学过程的桥梁：代谢重编程和基因失调。由于致癌信号通路上调某些酶的表达以支持细胞快速增殖，这些酶可以通过非经典效应相互调节相关的信号通路，促进肿瘤生长和侵袭。
在当前的研究中，研究人员还发现 CD73 通过肿瘤细胞-自分泌腺苷-Adora2a 信号激活 p38-STAT1 轴，导致 CCL5 的上调和胰腺癌中 Treg 的进一步募集。越来越多的证据表明，自分泌信号因子也参与调节肿瘤免疫微环境，从而导致肿瘤细胞的免疫耐受。
在胰腺癌中，肿瘤细胞分泌 CCL5 对 Treg 细胞的募集起到关键作用。然而，CCL5 也可以被其他免疫细胞利用，包括抗炎 (Treg) 和促炎 (CD8 +T) 细胞，以及树突状细胞等免疫调节细胞。
CD73 上调胰腺癌中 Treg 募集的 CCL5 表达
研究意义
综上，靶向 CD73/CCL5 轴可能被证明是一种有前途的策略，可增强以缺氧诱导的免疫抑制为特征的胰腺癌的免疫治疗效果。
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