抑制癌细胞的增殖和生长！上海交大发现胰腺癌治疗新方法！
7月6日，来自上海交通大学的黄新余团队在《Cancer Medicine》上发表了名为“Umbelliprenin induces autophagy and apoptosis while inhibits cancer cell stemness in pancreatic cancer cells”的研究论文，研究通过体外的噻唑蓝(MTT)法和AnnexinV/PI双染色法以及体内的异种移植小鼠来确定其抗肿瘤作用，发现UMB可能是一种治疗胰腺癌的新方法。
研究背景
近年来，药用植物在治疗癌症等疾病方面引起了极大的关注。荒蒿（中文名：中亚苦参）广泛分布于亚洲、欧洲和北美，作为民间药物用于治疗厌食症、寄生虫病、细菌感染和癌症。此外，据报道，苦艾草提取物可以抑制乳腺癌细胞的增殖。据报道，苦艾草的甲醇提取物可以诱导人类结肠癌细胞的DNA损伤和凋亡。伞形花素通过诱导细胞凋亡和细胞周期停滞来抑制人类黑色素瘤细胞的增殖。此外，伞形花素可以抑制前列腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和肺癌的细胞迁移和侵袭。
自噬是一个紧密协调的自我消化过程，它将错误折叠的蛋白质和受损的细胞器封存到自噬体中，并与溶酶体融合以进行降解。诸如Akt/mTOR、AMPK和ROS等上游调节器可以直接介导自噬体的形成。然而，脐橙素是否能在胰腺癌中引发自噬，其基本机制仍未明确确定。
在目前的研究中，我们研究了脐橙素在胰腺癌中的抗癌作用，并研究了其涉及Akt/mTOR和Notch1信号通路来调节细胞凋亡、自噬和癌细胞干性的基本机制。
研究过程
香豆素及其衍生物在自然界中无处不在，并发挥着各种抗癌机制。香豆素衍生物，如类固醇硫酸酯酶抑制剂（irosustat），正在进行治疗癌症的临床试验，表现出它们在开发新药方面的潜力。伞形花素(Umbelliprenin UMB)是一种从中亚苦参（A. absinthium）中提取的倍半萜类香豆素。然而，它对胰腺癌的抗肿瘤作用还没有报道。在目前的研究中，我们发现UMB在体外和体内对胰腺癌细胞和肿瘤的生长有剂量和时间依赖性的抑制。
细胞凋亡被认为是典型的I型程序性细胞死亡，它由内在和外在的途径调节。在凋亡过程中，胱天蛋白酶（Caspases）被裂解和激活。促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2可以通过调节线粒体中细胞色素c的释放来调节凋亡的线粒体途径。28在这项研究中，我们发现UMB增加了caspase3和caspae8以及Bax的裂解；同时降低了Bcl-2的表达。一致的是，以前的研究表明，UMB可以诱导各种癌细胞的凋亡。
自噬是一个进化上保守的分解代谢过程，由各种细胞压力诱导，它抑制细胞损伤，帮助肿瘤细胞生存。在这个过程中，LC3与磷脂酰乙醇胺（PE）共轭形成脂质化形式的 LC3（LC3II），并与自噬体膜稳定结合。因此，LC3II被广泛用作自噬生物标志物。另一个自噬生物标志物是p62，它与LC3相互作用，并转运到自溶体中降解。由Vps34、Beclin1和Vps15组成的Vps34复合物在自噬体形成的启动中起着关键作用。在这个复合物中，Bcelin1与Vps34相互作用，促进其脂质激酶的活性，从而促进磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的合成，增加自噬体的形成。我们的研究结果表明，UMB可以增加LC3II的积累，促进p62在体外和体内的降解。虽然UMB不能增加Vps34或Beclin1的表达，但它能明显增加Vps34-Beclin1的相互作用。这些结果表明，UMB能诱导人原位胰腺腺癌细胞(BxPC3)细胞的自噬。
香豆素诱导的自噬和细胞凋亡之间的关系是复杂的。在本研究中，我们表明，用3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine 3-MA) 阻断自噬后，UMB诱导的细胞生长抑制和细胞凋亡得到增强。此外，自噬相关 7-KO（ATG7-KO） BxPC3细胞的caspase3裂解数量比Atg7-WT BxPC3细胞的裂解数量多得多。这些结果表明，UMB诱导的自噬在胰腺癌细胞中起着细胞保护的作用。
胰腺CSCs参与了肿瘤的发生、转移、复发和耐药。干细胞相关的生物标志物活性的增加负责癌症干细胞的自我更新和分化，并与胰腺癌患者的不良预后相关。在本研究中，我们观察到UMB大大减少了乙醛脱氢酶（ALDH+）胰腺CSCs的亚群，并减少了形成干细胞球的数量和大小。
Akt信号通路在细胞周期、细胞凋亡和自噬中起着关键作用。许多抗肿瘤化学品被报道通过Akt信号通路诱导癌细胞自噬和凋亡。这些结果表明，UMB介导的诱导细胞凋亡和自噬可能参与了Akt信号通路的抑制。
我们还发现，UMB通过抑制Notch1信号通路而表现出减少胰腺CSCs的潜力。沉默Notch1可抑制细胞增殖，减少ALDH+细胞，诱导细胞凋亡和吉西他滨抗性，研究表明，UMB处理可显著降低BxPC3细胞中Notch1受体胞内结合域（NICD1）的表达，但不降低NICD2、NICD3或NICD4的表达。此外，加入UMB后，NICD1蛋白的表达在BxPC3乳腺球中被下调。这些结果表明，Notch1信号通路在UMB介导的胰腺癌细胞干性中起着关键作用。
综上所述，我们的研究表明，UMB可显著抑制胰腺肿瘤细胞在体外和体内的生长。此外，它可以通过阻断Akt信号通路诱导细胞凋亡和细胞保护性自噬。UMB可以通过抑制Notch1信号通路来减少胰腺CSCs。这表明UMB联合3-MA作为辅助治疗胰腺癌的药物有很大的应用前景。
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