中南大学湘雅医院揭示肺腺癌诊断潜在生物标志物和治疗新靶点
近日，中南大学湘雅医院研究团队在期刊《Advanced Science》发表了题为“The NLRP11 protein bridges the histone lysine acetyltransferase KAT7 to acetylate vimentin in the early stage of lung adenocarcinoma”研究论文，该研究通过转录组测序及定量蛋白质组分析发现：细胞因子水平异常是早期肺癌组织显著的表达特征，核苷酸结合寡聚化结构域NOD样受体蛋白（NLRs）作为细胞因子上游关键调控因子因此受到关注，NLRP11作为NLRs中显著的上调基因，与LUAD患者预后不良相关。MCC950可能通过竞争性结合NLRP11进而干扰其与波形蛋白相互作用，抑制Vimentin-K104Ac及其相关恶性表型，这为肺腺癌的治疗提供了新的思路。
研究背景
肺癌是全球恶性肿瘤相关死亡的主要原因，2020年估计有227.7万新病例和179.6万例死亡。肺癌的发病率和死亡率逐年上升。肺腺癌(LUAD)是常见的组织学亚型，约占所有肺癌的40%。肺癌的每个临床分期区分总生存期。肺癌患者的60个月总生存率从IA1期的92%逐渐下降到IVB期的0%，这反映了早期诊断和治疗对改善肺癌患者预后的重要性。尽管早期诊断和个体化治疗有所改善，但患者的5年生存率仍然约为23%，这主要是因为只有21%的病例在肺癌的早期被诊断出来。因此，发现新的核心分子网络特征，为早期LUAD建立新的诊断和治疗模型，对于减少人群中LUAD的损害至关重要。
恶性肿瘤发展的不同阶段涉及极其复杂的调控网络。促肿瘤炎症是促肿瘤特征的重要组成部分。由于病原体/损伤相关分子模式(PAMPs/DAMPs)的激活，炎症小体介导的细胞因子紊乱是炎症引起的癌症进展的显著表现。核苷酸结合和寡聚化结构域样受体(NLRs)参与炎症小体的组成，并负责识别免疫和基质细胞中的PAMPs/DAMPs以调节下游信号。各种物理和化学压力和致病性感染与肺癌的进展有关，包括吸烟、细菌和病毒感染。然而，NLRs与癌症之间的关系仍有待阐明，这对于揭示其作为诊断标志物和药物靶点的潜在价值至关重要。
研究过程
迄今为止，关于早期LUAD的主要驱动因素尚未达成共识。识别炎症诱导的癌变不仅对揭示癌症的机制至关重要，而且对开发新的癌症治疗策略也至关重要。在这项研究中，研究人员确定了一个炎症相关分子NLRP11，作为KAT7和波形蛋白的招募者，从而介导了部分肺腺癌细胞的EMT加速。
首先，在转录水平观察到细胞因子的异常状态，这是早期LUAD显著的分子特征。报道表明NLRP11通过与蛋白质相互作用发挥功能。在研究其潜在机制时，研究人员发现NLRP11直接与波形蛋白结合，并且在K104处观察到未报道的波形蛋白乙酰化修饰。本研究结果表明，与vimentin-WT相比，外源性vimentin-K104Q和vimentin-K104R在293T细胞中的表达更为稳定。同时，NLRP11介导波形蛋白和vimentin- k104ac蛋白表达的显著增加，这种调节依赖于K104位点。同一赖氨酸与泛素化的竞争性结合是乙酰化影响蛋白质稳定性的主要机制之一，从而影响泛素蛋白酶体途径的降解。
由于NLRP11缺乏乙酰化催化能力，研究人员进一步研究了质谱结果，发现可能与NLRP11结合的乙酰化转移酶KAT7可能参与介导波形蛋白的乙酰化。近年来的研究表明，细胞质KAT7通过其乙酰转移酶活性参与恶性肿瘤的发生发展。在本研究中，共聚焦显微镜和共聚焦显微镜证实细胞质KAT7与波形蛋白显著结合。NLRP11显著增强KAT7与波形蛋白的结合强度，这是通过NLRP11促进KAT7核转位至细胞质介导的。研究人员使用WM-3835特异性抑制KAT7，发现NLRP11介导的波形蛋白乙酰化增加被抑制。因此，研究人员认为NLRP11介导的波形蛋白K104位点乙酰化依赖于细胞质KAT7水平。
由于NLRP11/KAT7/波形蛋白- k104ac通路是波形蛋白稳定性的主要因素，研究人员首先测定了NLRP11在波形蛋白阳性(+)和波形蛋白阴性(-)LUAD细胞中的生物效应。KAT7作为直接参与该通路的乙酰转移酶，参与了肺腺癌的恶性进展。MCC950降低了肾脏中波形蛋白和一些炎症/损伤标志物的表达机制上，MCC950还可损害NLRP11与波形蛋白的结合，并抑制KAT7介导的波形蛋白在K104位点的乙酰化，提示MCC950在波形蛋白- k104ac阳性肺癌患者中具有潜在的抗肿瘤价值。
研究意义
综上所述，研究人员发现了一个新的途径，NLRP11通过募集乙酰转移酶--赖氨酸乙酰转移酶7 (KAT7)介导波形蛋白Lys104位点乙酰化(vimentin- k104ac)促进肺腺癌细胞的恶性表型。NLRP11和vimentin-K104Ac可能是肺腺癌早期诊断和治疗的潜在生物标志物和治疗靶点。
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