山东齐鲁揭示乳腺癌耐药新机制！发现新型调控因子！
7月15日，来自山东大学齐鲁医院的杨其峰团队在《Cell Death&Disease》上发表了名为“HSPB1 facilitates chemoresistance through inhibiting ferroptotic cancer cell death and regulating NF-κB signaling pathway in breast cancer”的研究文章，研究揭示了HSPB1在乳腺癌化疗耐药调控中的相关性，而化疗耐药是由化疗药诱导的铁变态反应介导的。我们的研究强调了HSPB1是乳腺癌化疗耐药的新型调控因子，为靶向HSPB1可能成为预防乳腺癌进展和克服耐药性的新型策略提供了可能性。
研究背景
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，占全球女性新发癌症病例的24%以上，约占癌症相关死亡病例的15%。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达状态，乳腺癌通常被分为四种亚型：A型、B型、HER2富集型和三阴性乳腺癌（TNBC）。TNBC是乳腺癌的一种亚型，其特点是没有ER和PR，没有HER2扩增或过表达，占所有浸润性乳腺癌的15-20%。由于TNBC缺乏可药用的分子驱动因素，化疗仍是TNBC患者全身治疗的主要手段。然而，内在和获得性耐药性极大地限制了化疗的效率，导致乳腺癌患者的高转移率和不良预后。因此，研究化疗耐药的分子机制有助于开发新的治疗策略，提高乳腺癌患者的化疗疗效。
研究过程
由于缺乏ER、PR和HER2受体，目前尚无有效治疗TNBC的理想靶点。化疗仍是大多数TNBC患者的一线治疗方法。然而，TNBC是一种侵袭性表型，往往对化疗难治，导致疾病进展、复发和转移，这也是90%以上TNBC患者死亡的原因。因此，寻找新的靶点以阐明其潜在机制并利用其克服化疗耐药是改善乳腺癌患者预后的关键。在本研究中，我们证实了热休克蛋白β-1（HSPB1）可以阻止乳腺癌细胞由化疗诱导的铁凋亡，并在介导乳腺癌的进展和化疗耐药中发挥重要作用。
HSPB1是小热休克蛋白的一员，在应激条件下具有高度诱导性。既往研究表明，HSPB1通过其增殖和抗凋亡功能在多种癌症中发挥肿瘤促进作用，如食管鳞癌、前列腺癌、舌鳞癌等。然而，HSPB1对乳腺癌进展和化疗耐药的影响及其机制尚未得到充分探讨。在本研究中，我们根据从多个公开数据集获得的结果，确定了HSPB1在乳腺癌组织中的上调表达，并利用我们队列中的组织进一步证实了这一点。此外，HSPB1的高表达与乳腺癌患者较差的预后相关。
NF-κB是一种著名的转录因子，参与多种细胞因子的表达。本研究发现，在HSPB1表达缺失组中，白介素6（IL6）的表达量较高，且HSPB1敲除导致的IL6表达抑制可通过IKβ-α敲除得到挽救。IL6可由肿瘤组织中的多种细胞分泌，包括髓系细胞、癌相关成纤维细胞和癌细胞。我们的研究结果显示，HSPB1过表达促进了IL6的分泌，而HSPB1敲除则导致乳腺癌细胞IL6分泌减少。一项先前的研究报道，高血清IL6浓度与乳腺癌患者的不良预后相关。此外，有报道称IL6家族成员可促进细胞迁移、血管生成以及巨噬细胞的招募和浸润。因此，我们进一步研究了HSPB1诱导的IL6在乳腺癌进展和免疫浸润中的作用。结果表明，HSPB1表达细胞的条件培养液可显著促进癌细胞和巨噬细胞的迁移以及人脐静脉内皮细胞 (HUVECs)的血管生成，而加入IL6中和抗体后，可抑制IL6的作用。然而，HSPB1与乳腺癌M2极化之间的关系还有待进一步阐明。总之，IL6在HSPB1介导的恶性行为中显示了重要作用，HSPB1可能通过调节乳腺癌中NF-κB的活性参与了IL6的调控功能。
研究意义
我们的研究结果揭示了HSPB1是一个重要的耐药因子，它可以通过促进NF-κB信号通路的激活来抑制化疗诱导的乳腺癌铁变态反应。我们的观察结果为靶向HSPB1并结合抗癌药物诱导铁蛋白沉积提供了基础依据，是克服乳腺癌化疗耐药的潜在治疗策略。
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