哈佛医学院发现早期胰腺癌筛查新策略和生物标志物
近日，哈佛大学医学院研究人员在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Adipose tissue and skeletal muscle wasting precede clinical diagnosis of pancreatic cancer”的研究论文，该研究在714例胰腺癌病例和1,748例匹配对照中量化了癌症诊断前2个月至5年的计算机断层扫描(CT)成像中的骨骼肌和脂肪组织面积。研究发现，在诊断出胰腺癌前18个月可检测到骨骼肌消耗，在诊断出胰腺癌前6个月可检测到脂肪组织消耗。
研究背景
胰腺癌目前是美国癌症死亡的第三大常见原因。由于缺乏特定的早期症状，也没有临床可用的早期疾病检测的生物标志物，超过80%的患者是在肿瘤扩散到胰腺以外才被诊断出来的，此时治愈性治疗尝试很少可行。为了降低这种高度侵袭性疾病的死亡率，迫切需要新的早期胰腺癌筛查策略和生物标志物。
胰腺癌与全身代谢的多种变化有关。许多患者报告体重减轻，一部分患者在诊断前3-4年内患上糖尿病。此外，晚期胰腺癌患者通常会出现与癌症相关的恶病质，这是一种消耗综合征，导致肌肉损失、功能损害和对抗癌治疗的耐受性差。循环代谢物的改变可以在胰腺癌诊断前几年在患者血浆中检测到。在胰腺癌小鼠模型中，代谢物水平的变化伴随着发生在胰腺癌发展早期的骨骼肌和脂肪组织的消耗。此外，这些模型系统中的组织损耗部分是由于早期胰腺癌引起的外分泌胰腺功能的改变，导致营养吸收不良和周围组织的损耗。
在局限性胰腺癌患者中，超过一半的患者在诊断时通过粪便弹性蛋白酶试验检测到胰腺外分泌功能不全(PEI)，先前的一项研究表明，在胰腺癌诊断之前，可以通过CT成像检测到组织消耗。了解与胰腺癌发展相关的骨骼肌和脂肪组织变化的发病和轨迹可能对高危人群的早期检测具有重要意义，因为组织消瘦可能作为早期亚临床疾病的生物标志物。
研究过程
早期发现胰腺癌仍然很困难，因为很少有具体的警告信号和早期传播倾向。然而，胰腺癌引起的全身代谢改变可能为早期癌症检测提供机会。在当前研究中，研究人员研究了在胰腺癌诊断前的一段时间内体重和外周组织的变化，使用自动机器学习算法询问来自胰腺癌病例和匹配对照的诊断前CT图像，以及超过 12,000名患者年龄，性别和种族标准化的CT参考集。研究人员主要在癌症诊断前6个月通过CT成像确定人群中的脂肪组织消耗。相比之下，骨骼肌的损失似乎发生得更早，骨骼肌的下降一直持续到癌症诊断。值得注意的是，在诊断为局限性和转移性胰腺癌的患者中，这些变化的幅度相同，这表明当胰腺癌可以以治愈为目的治疗时，癌症诱导的代谢变化可能会发生。
在先前使用胰腺癌小鼠模型的研究中，研究人员在疾病进展的早期观察到外周组织的消耗。这种消瘦发生在肿瘤扩散到胰腺以外和体重明显减轻之前。然而，目前尚不清楚组织损耗是否以及何时发生在人类胰腺癌的早期阶段。一项对68名胰腺癌患者在诊断前进行连续CT扫描的研究提供了支持癌症诊断前组织消耗的初步数据。在先前评估原始组织CT成像区域的研究中，皮下脂肪组织首先出现下降，其次是骨骼肌和内脏脂肪组织的减少。相反，在我们用年龄、性别和种族标准化组织测量评估的研究人群中，在癌症诊断之前，骨骼肌似乎比脂肪组织衰退得更早。这种差异可能是由于对原始组织面积的评估没有年龄、性别和种族的标准化，以及在上述研究中进行连续诊断前CT扫描的患者人数较少。然而，两项研究的结果都表明，在胰腺癌诊断前18个月就会发生组织变化。
为了检查组织变化，研究人员选择了胰腺癌诊断前>36至60个月的参考时间段，假设此时组织尚未开始丢失。然而，对于骨骼肌，在诊断前的每个时间段，人群的骨骼肌面积都低于诊断前36至60个月的人群，因此不能排除即使在36个月之前也可能发生轻微的骨骼肌萎缩。与诊断前>6至18个月的参考期相比，骨骼肌测量值有统计学意义上的显著降低，并且骨骼肌的持续消耗似乎一直发生到诊断时。
研究意义
总之，本研究发现，在诊断出胰腺癌之前的数年里，常规CT成像发现了组织消耗，包括被诊断为局限性、有可能治愈的胰腺癌患者。未来的研究应评估纵向组织测量在高危人群中早期检测胰腺癌的效用。
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