山东第一医科大学发现肝癌治疗新靶点
近日，山东第一医科大学研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Exosomal circTGFBR2 promotes hepatocellular carcinoma progression via enhancing ATG5 mediated protective autophagy”的研究论文，该研究聚焦于饥饿应激肝细胞外泌体中富集的环状RNA，并进一步研究其在肝细胞癌(HCC)进展中的功能和机制。该研究证明了circTGFBR2在HCC中的分子机制。研究人员证实，富含circTGFBR2的外泌体导致肝癌细胞对饥饿应激的抗性上调。机制上，circTGFBR2通过外泌体进入HCC细胞，通过与miR-205-5p结合，作为竞争性内源性RNA促进ATG5表达，增强HCC细胞的自噬，导致对饥饿的抵抗。
研究背景
肝细胞癌(HCC)是全球90个国家癌症相关死亡的五大原因之一，预计2020年至2040年间每年新病例数将增长55.0%。诊断和治疗技术的快速发展有效地改善了肝癌早期或中期患者的预后。然而，有效控制晚期患者的肿瘤进展仍然具有挑战性。作为一种高度保守的细胞降解系统，自噬被认为在HCC的进展中起着重要作用，特别是在肿瘤细胞面对饥饿、缺氧、生长因子剥夺和抗血管治疗等环境应激因素时。值得注意的是，现在有证据表明，肿瘤细胞和宿主以及肿瘤周围微环境(TME)的自噬可以促进肿瘤的适应、生长和进展以及对治疗的抵抗。因此，了解肝癌进展过程中肿瘤细胞自噬与TME之间的串扰，特别是保护性自噬的启动和调控，有助于制定更有效的HCC治疗策略，改善患者预后。保护性自噬对肝癌的恶性进展和治疗逃逸起着重要作用。
外泌体是细胞外囊泡(EVs)的一个亚群，直径为30- 150nm，从活细胞中释放出来，可以运输到附近或远处的细胞，递送细胞分子成分，包括蛋白质、DNA、信使RNA (mrna)、微RNA(miRNAs)、环状RNA (circRNAs)和其他非编码rna，以促进细胞间的通讯。研究证实，外泌体在肿瘤细胞和正常细胞之间的通讯中起着重要作用，并参与多种与癌症相关的生物学过程，如细胞增殖、细胞凋亡和治疗耐药性。近期，外泌体介导的circRNAs转移也被确定为调节肿瘤进展的新机制，并引起了广泛关注。
研究过程
在本研究中，研究人员主要关注外泌体在肝细胞和HCC细胞之间的细胞间通讯中的作用。首先，研究人员从饥饿应激下的肝细胞中获得外泌体，并使用TEM、NTA、western blotting和荧光显微镜对其进行了表征。然后，分离这些外泌体并与HCC细胞共培养。通过RNA-seq分析，研究人员证实了与正常肝细胞或HCC细胞相比，来自饥饿应激肝细胞的外泌体中多种环状RNA显著富集，并通过敲低验证鉴定了circTGFBR2可能是肝细胞外泌体中增强HCC细胞自噬的主要功能分子。这些结果为研究人员提供了一个新的关注肝细胞和HCC细胞间通讯的外泌体货物，从而进一步研究circTGFBR2调控HCC细胞自噬的详细机制。
研究表明，自噬可以通过循环利用细胞蛋白质和细胞器来促进癌细胞在营养限制时期对代谢应激的适应。这一现象与研究人员的发现一致，即外泌体中的circTGFBR2增强细胞自噬后，HCC细胞对饥饿应激的存活率更高。在本研究中，研究人员首先发现ATG5在HCC肿瘤组织和细胞系中以与miR-205-5p相反的模式表达，双荧光素酶报告基因检测结果发现，miR-205-5p可以通过直接结合ATG5的3'UTR来抑制ATG5的转录。在挽救实验中，circTGFBR2消除了miR-205-5p对靶ATG5的内源性抑制作用，而ATG5的过表达挽救了HCC细胞中miR-205-5p模拟物对外泌体增强的自噬的阻断。此外，通过体内实验证实，在HCC中过表达circTGFBR2可上调肿瘤组织中ATG5的表达，从而增强肿瘤细胞的自噬，促进肿瘤进展。这些观察结果，结合在肝细胞外泌体中circTGFBR2作为主要功能分子的鉴定，表明外泌体增强的保护性自噬在HCC中通过circTGFBR2/miR-205-5p/ATG5轴进行调节。这些发现表明circTGFBR2可能在外泌体载体中作为一种治疗性RNA，通过减弱保护性自噬对HCC的促进作用来发挥治疗作用。
CircTGFBR2在体内促进HCC进展和肿瘤细胞自噬
研究意义
综上所述，研究结果表明，饥饿应激肝细胞来源的外泌体通过增强保护性自噬诱导肝癌细胞对饥饿应激的抵抗。本研究还报道了肝细胞外泌体通过外泌体circTGFBR2和circTGFBR2/miR-205-5p/ATG5轴增强HCC细胞保护性自噬的新机制，为肝细胞和HCC细胞之间的相互作用提供了新的证据，并为HCC治疗提供了潜在的治疗靶点。
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