复旦大学吕鸣芳/唐建国/张文宏发现肺的免疫防御新机制
近日，复旦大学吕鸣芳、唐建国及张文宏共同在著名期刊《PLOS Pathogens》上发表了题为“Acyloxyacyl hydrolase promotes pulmonary defense by preventing alveolar macrophage tolerance”的研究论文，该研究发现，在缺乏酰基羧酸水解酶（AOAH）的小鼠中，AMs更有可能产生耐受性。AOAH是降解和灭活LPS的宿主脂肪酶，与Aoah+/+ AMs（携带AOAH的肺泡巨噬细胞）相比，Aoah-/- AMs（缺乏AOAH的肺泡巨噬细胞）对LPS刺激的反应较弱，吞噬作用较弱。在气道的先天刺激下，Aoah-/-小鼠上皮细胞和巨噬细胞来源的趋化因子/细胞因子的产生减少。
研究背景
肺泡巨噬细胞(AM)位于气液界面，是宿主抵御吸入病原体的第一线。AM除了直接吞噬和杀灭微生物外，还通过分泌炎性细胞因子和趋化因子招募中性粒细胞来清除病原体。缺乏肺泡巨噬细胞或肺泡巨噬细胞反应低下的小鼠，中性粒细胞募集减少，无法控制肺部感染。
巨噬细胞对低剂量的微生物相关分子模式(MAMP)产生反应后，它们通常对后续的MAMP刺激产生低反应。这种现象通常被称为“耐受”，被认为可以保护宿主免受过度或长期炎症造成的损害，但炎症反应性的降低可能会增加继发性感染的易感性。脓毒症大鼠肺泡巨噬细胞对离体LPS刺激反应减弱，吞噬和杀菌能力下降，更易发生肺部感染。值得注意的是，在呼吸道流感病毒感染消退后，AM在几个月的时间内仍然保持耐受，在MAMP再次刺激下，NF- κ B的激活和趋化因子的产生减少。在二次细菌攻击后，感染后小鼠的肺内中性粒细胞募集减少，细菌负荷显著增加，这表明AM衍生的趋化因子和中性粒细胞募集在肺防御中是不可或缺的。
乙酰氧酰基水解酶(AOAH)是一种宿主脂肪酶，通过从脂质a部分去除二级脂肪酰基链来灭活LPS。虽然有许多机制可以抑制体内的LPS刺激，但AOAH是组织中解毒LPS所必需的。重要的是，AOAH缩短了内毒素耐受的持续时间。持续的LPS刺激使巨噬细胞处于耐受状态，需要通过AOAH使LPS去酰化来恢复巨噬细胞的稳态。
研究过程及发现
研究人员之前发现，AOAH是防止lps暴露小鼠腹膜巨噬细胞长期内毒素耐受所必需的。在这项研究中，研究人员发现AOAH还可能通过降低肠道中生物活性LPS的丰度而使肺泡巨噬细胞(AMs)增敏。
研究人员进一步发现，来自远端皮下注射部位的循环LPS或直肠内注射LPS可以耐受AM，而减少结肠共生革兰氏阴性菌的抗生素治疗可以阻止小鼠对AM的耐受。重要的是，TLR4感知是Aoah -/- AM维持耐受所必需的。研究人员得出的结论是，AOAH通过脱酰基化肠道内共生的LPS，阻止AM耐受，从而增加对肺部感染的抵抗力。
在本研究中，研究人员发现当Aoah -/-小鼠肠道中生物活性LPS含量升高时，AM会产生耐受性。之前，研究人员发现Aoah -/-小鼠肺上皮细胞也被肠源性LPS脱敏。由于肺上皮细胞对肺部固有免疫的形成至关重要，上皮细胞和肺泡巨噬细胞的脱敏可能会增加肺部感染的易感性。
研究人员还发现Aoah -/-小鼠的粪便中含有比野生型小鼠更多的生物活性LPS。AOAH mRNA在小肠和大肠中表达，主要在巨噬细胞和树突状细胞中表达，这两种细胞都可以吸收革兰氏阴性菌或脂多糖，并对脂多糖进行脱酰基化。AOAH也可能被非AOAH产生细胞分泌和吸收，并使LPS去乙酰化。此外，胞外AOAH可能作用于肠腔内的LPS。
先前，研究人员发现，在LPS腹腔注射后，耐受Aoah -/-的腹腔巨噬细胞增加了TLR信号负调节因子IRAK-M的表达，而Aoah -/-小鼠肺上皮细胞诱导了另一种负调节因子A20的表达。本研究发现，LPS刺激前后，Aoah -/- am中SOCS-1表达上调，而IRAK-M、A20和SHIP表达不变。SOCS-1负调控TLR信号，并负责内毒素耐受。与研究结果一致，Aoah -/- AMs在LPS再刺激下增加了SOCS-1的表达并减少了糖酵解。
由于AMs是抵抗空气传播病原体的第一道防线，并且可以在较小干扰下获得用于研究，因此研究人员主要关注这些细胞，而没有研究其他可能参与肺宿主防御的细胞。
在之前的研究中，研究人员发现AOAH通过灭活吸入的LPS或进入肺内的革兰阴性菌产生的LPS来促进急性肺损伤的恢复。研究人员还发现，通过去乙酰化肠道共生脂多糖，AOAH可使肺上皮细胞对过敏原刺激敏感。在此，研究人员提供了证据表明，该酶通过去酰化肠道内的LPS，也为肺泡巨噬细胞进行肺部抗菌防御做好准备。因此，这种高度保守的酶通过降解内源性和外源性到达肺的LPS来调节肺黏膜免疫。
AOAH小鼠肺部更容易感染铜绿假单胞菌（摘自PLOS Pathogens ）
研究意义
总得来说，AOAH在一定程度上通过灭活肠道中的LPS来调节肺粘膜免疫。该研究揭示了一种以前未被重视的机制，即通过肠—肺轴调节肺免疫防御。
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