上海交通大学医学院附属瑞金医院发现调节胰腺癌治疗的重要因子
7月31日，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈皓、蒋玲曦和沈柏用联合在《Nature Communications》上发表题为“Schwann cells regulate tumor cells and cancer-associated fibroblasts in the pancreatic ductal adenocarcinoma microenvironment”的研究论文，研究中PDAC组织微阵列（TMA）的免疫组织化学（IHC）染色显示了肿瘤中雪旺细胞的位置。此外，整合的单细胞RNA测序（scRNA-seq）和基于微阵列的空间转录组学（ST）揭示了与雪旺细胞相邻的肿瘤细胞和CAF的异质性。此外，体外和体内功能测定和药理学抑制验证了雪旺细胞的恶性和潜在机制。
研究背景
尽管过去几十年癌症研究的进步有助于许多类型癌症的总生存期（OS）稳步增加，但胰腺导管腺癌（PDAC）的预后仍然是所有癌症中较差的（5年OS：8-10%）。缺乏可靠的早期诊断检测和/或对辅助治疗的耐药性是导致PDAC预后不良的原因。PDAC的特征是致密的纤维化基质，由癌症相关成纤维细胞（CAF），免疫抑制细胞，内皮细胞和神经细胞组成。CAF分泌热带因子和细胞外基质成分，导致一线化疗反应率低。与CAFs相比，有限的研究已经研究了PDAC基质中的神经细胞。
除神经元外，神经病变的另一个关键组成部分是雪旺细胞，这是周围神经中的主要细胞类型。值得注意的是，在人类和小鼠的胰腺上皮内瘤变（PanIN）病变周围都可以检测到雪旺细胞。尽管如此，雪旺细胞对胰腺的贡献尚未得到探索。
此外，雪旺细胞还可以通过与巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞（DC）、髓源性抑制细胞（MDSC）和其他免疫细胞相互作用，在免疫抑制TME中发挥重要作用。尽管已经探索了雪旺细胞在癌症进展中的作用，但雪旺细胞与TME的其他主要成分（尤其是PDAC中的CAFs）之间的潜在相互作用是有限的，雪旺细胞调节PDAC TME的机制尚未阐明。
研究进展
为了揭示 PDAC 中雪旺细胞的分布，泛神经标志物泛素 C 末端水解酶L1（PGP9.5）和三种传统的雪旺细胞标志物、神经生长因子受体 （p75NRT）、S100 钙结合蛋白B（S100β）和神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP），用于PDAC患者队列（n = 187）的IHC染色和免疫荧光（IF）。雪旺细胞的标志物（p75NRT，S100β和GFAP）与PGP9.5共定位，表明胰腺内神经伴随着雪旺细胞。组织学切片显示，与非肿瘤组织相比，雪旺细胞在PDAC中富集。正如预期的那样，雪旺细胞的胰腺内面积增加;这与PDAC预后较差有关（P = 0.02）;可作为OS的独立预后因素（HR = 1.440，95%CI：1.029–2.015;P = 0.033）。使用苏木精和伊红（H&E）染色，我们观察到雪旺细胞被基质细胞和肿瘤细胞包围。来自癌症基因组图谱（TCGA）-PAAD队列的大量RNA-seq数据的生物信息学分析显示，上皮—间充质转化（EMT）和癌相关成纤维细胞的显著激活富集在肿瘤组织中，每个雪旺细胞特征的高表达，表明雪旺细胞可能与肿瘤细胞和成纤维细胞交流，促进PDAC的恶性进展。
TME中雪旺细胞蓄积的患病率及其临床意义
研究意义
总之，目前的研究通过对单细胞水平的RNA测序、空间基因表达谱和组织学的综合分析，揭示了神经基质生态位中肿瘤细胞和CAF的异质性。该研究进一步表明，雪旺细胞可以通过释放MDK和IL-1α来诱导肿瘤细胞和CAF的恶性进展。未来，探索更多关键因子（如神经胶质细胞衍生的神经营养因子、神经生长因子和趋化因子）在塑造神经基质生态位中的作用将非常重要。我们希望我们的研究将为考虑雪旺细胞对TME中主要细胞的塑造的影响提供强有力的理由，并阐明针对雪旺细胞的个性化治疗。
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