中国海洋大学合作发现胰腺癌治疗新药
近日，中国海洋大学/青岛海洋科学技术国家实验室研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Discovery of a pyrrole-pyridinimidazole derivative as novel SIRT6 inhibitor for sensitizing pancreatic cancer to gemcitabine”的研究论文，本研究发现了一种新的非竞争性SIRT6抑制剂—8a，并研究了其在胰腺癌的抗肿瘤活性和吉西他滨增敏中的作用和机制。首先，研究人员通过虚拟筛选发现了一种有效的SIRT6抑制剂化合物8a，并通过分子和细胞SIRT6活性测定进行了鉴定。然后，研究人员发现8a可以抑制胰腺癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡。并进一步证明8a通过逆转吉西他滨诱导的PI3K/AKT/mTOR和ERK信号通路的激活以及阻断DNA损伤修复通路，使胰腺癌细胞对吉西他滨敏感。此外，8a和吉西他滨联合在体内诱导胰腺癌异种移植模型的协同抗肿瘤活性。总之，研究人员证明了一种新的SIRT6抑制剂8a可能是一种有希望的潜在胰腺癌治疗药物。
研究背景
胰腺癌是一种高度侵袭性的癌症，5年生存率为11%。吉西他滨仍然是胰腺癌的一线化疗药物。然而，高耐药率严重阻碍了其作为胰腺癌化疗主力药物的有效性。因此，迫切需要为胰腺癌的治疗干预开发创新靶点和新的治疗策略。
SIRT6作为Sirtuin家族成员，在基因转录、DNA修复、代谢和葡萄糖稳态等方面发挥着重要作用。导致肿瘤化疗药物耐药的因素很多，包括DNA损伤修复途径的激活、癌细胞的干细胞性和免疫逃逸等。基于DNA损伤修复在化疗耐药中的作用，一些靶向DNA修复机制的抑制剂，正在临床试验中用于治疗癌症。由于SIRT6在DNA修复调控中的作用，越来越多的证据表明SIRT6可能是肿瘤化疗耐药的靶点。然而，SIRT6抑制剂的报道很少，且没有理想的抑制效果，现有的SIRT6抑制剂的抗肿瘤效果仍然较弱，其潜在的机制仍然很大程度上未知。因此，开发高效的SIRT6抑制剂对于提高胰腺癌的治疗效果具有重要意义。
由于海洋生物多样性突出，海洋环境已被证明是具有独特化学特征和结构活性的化合物的丰富来源。海洋天然产物是新药发现和进一步开发的理想先导化合物。针对海洋药物的开发与应用，本课题组建立了中国海洋大学提供的包含30117种海洋天然产物的精细三维结构数据库，可直接用于虚拟药物筛选和智能药物设计。在此基础上，研究人员可以快速有效地发现针对各种疾病的靶向药物。
研究过程及发现
SIRT6已被证实参与多种生物过程，如基因转录、基因组稳定和DNA修复。SIRT6还在多种疾病中发挥重要作用，包括代谢性疾病、衰老和癌症。一些研究认为SIRT6的过表达通过介导DNA修复诱导抗肿瘤治疗的耐药。尽管SIRT6作为癌症的治疗靶点具有新兴的潜力，但迄今为止发现的SIRT6小分子抑制剂很少，而且大多数这些抑制剂对SIRT6的抑制活性较弱，抗肿瘤活性有限。在本研究中，研究人员鉴定了一种新的非竞争性SIRT6抑制剂化合物8a。与这些抑制剂相比，8a显示出有效的SIRT6抑制活性。
本研究中，研究人员证明了8a可以抑制PDAC细胞的增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡。PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK通路是细胞增殖和存活的重要调控因子。数据显示，8a可以抑制PI3K/AKT/mTOR和ERK信号通路。这提示8a可能通过抑制PI3K/AKT/mTOR和ERK信号通路抑制PDAC细胞的增殖和存活。
研究人员发现8a与吉西他滨联合在PDAC细胞中协同发挥抗肿瘤作用。据报道，吉西他滨激活AKT和ERK信号通路，引起胰腺癌的耐药。包括PI3K抑制剂(LY294002)或AKT抑制剂(MK2206)在内的几种药物已被证明单独或与DNA靶向药物(吉西他滨和5-氟尿嘧啶)联合治疗胰腺癌。数据表明，8a逆转了吉西他滨诱导的AKT和ERK信号通路的激活，增强了吉西他滨的疗效。
SIRT6参与调控DNA修复，研究人员评估了SIRT6抑制剂参与化疗耐药的可能性。结果表明，8a降低了DNA修复活性，并允许吉西他滨引起的DNA损伤累积，进而诱导细胞凋亡。这些结果与其他关于SIRT6抑制剂通过诱导DNA损伤和凋亡使癌细胞对吉西他滨敏感的报道一致。更重要的是，本研究首次在体内肿瘤模型中证明了小分子SIRT6抑制剂促进抗肿瘤药物敏感性。SIRT6抑制剂可能有助于提高肿瘤DNA靶向化疗药物的敏感性，未来研究人员可能在这方面进行更深入的研究。
8a和吉西他滨联合应用可抑制体内胰腺癌的进展
研究意义
综上，研究人员发现并合成了一种有效的SIRT6抑制剂化合物8a，该化合物在体外和体内表现出相当强的抗PDAC活性，并提高PDAC对吉西他滨的敏感性。总体而言，8a可能是一种有前景的吉西他滨增敏胰腺癌的候选治疗药物。
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