《美国医学会杂志》JAMA旗下的肿瘤专业子刊 JAMA Oncology（IF=22.416）近期发表的研究结果显示，基线时高体重指数（BMI）可独立地预测接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总体生存率。
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疑问：非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，高体重指数（BMI）是否与Atezolizumab治疗（一种免疫检查点抑制剂）的生存结果相关？
发现：在4项临床试验，其中包括超过2261例NSCLC患者汇总分析，那些基线时高体重指数（BMI）患者接受Atezo治疗的死亡率显著减少，特别是在PD-L1高表达的患者中。
结论：高体重指数（BMI）似乎与接受Atezo治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期改善有关。
㈠ 首先，我们需要知道什么是高BMI，即高体重指数。
BMI：Body Mass Index，即身体质量指数（简称体质指数，又称体重指数），是用体重公斤数（kg）除以身高米数平方（m2）得出的数字（国际单位Kg/m2），是国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准。主要用于统计用途，当我们需要比较及分析一个人的体重对于不同高度的人所带来的健康影响时，BMI值是一个中立而可靠的指标。
根据世界卫生组织（WHO）定义的BMI标准，BMI<18.5 Kg/m2 属于体重过轻，18.5 Kg/m2≤BMI≤24.9 Kg/m2 属于正常体重，25 Kg/m2≤BMI≤29.9 Kg/m2 属于超重，BMI≥30 Kg/m2 属于肥胖 （1/2/3级肥胖）。
▲ WHO定义的BMI分类标准
㈡ 其次，研究人员指出，这一发现为癌症患者的“肥胖悖论”提供了越来越多的证据。在癌症患者中，较高的BMI与某些恶性肿瘤的发生有关，但也可能避免某些恶性肿瘤的发生。该研究为高BMI和肥胖可能与免疫疗法反应有关的假说提供了新的证据。
那么，什么是“肥胖悖论”呢？肥胖是许多疾病的危险因素，在一些人群中，高体重指数与心血管等疾病死亡的高风险相关。但相对的，有些慢性病的死亡风险与肥胖成反比，被称为“肥胖悖论”。
在癌症免疫治疗中，我们需要进一步研究BMI和相关炎症之间的可能联系，这可能有助于我们理解这种癌症治疗的反常反应背后的机制。
▲ 肺癌肥胖悖论的潜在生物学机制
⑶ 再次，我们来看看本研究的结果：
高体重指数（BMI）与黑色素瘤患者接受免疫检查点抑制剂治疗后的总体生存率独立相关3，但BMI是否与Atezo治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后相关尚不清楚。
本研究合并汇总分析了来自4个国际多中心临床试验的患者个体水平数据。其中，2个为单臂2期试验（BIRCH和FIR），2个为双臂随机临床试验（POPLAR，2期和OAK，3期）。这些试验包括先前未接受过治疗或接受过至少一线系统治疗，病情可测量，器官功能良好，且无化疗或免疫检查点抑制剂治疗禁忌症的晚期NSCLC患者。数据分析于2019年2月28日至2019年9月30日。
在可评估的患者中，体重正常的占49％，超重的占34％，肥胖的占7％（如果缺少用于计算BMI的患者身高或体重信息，或者属于体重过轻类别，则将其从分析中排除）。基线BMI在研究登记时或治疗一天计算并记录。
在4项试验中，从2261名患者中获得了2110名患者的足够数据。在这2110名患者中，1434名接受Atezo治疗，676名接受了多西他赛的治疗。治疗的患者的BMI与OS增加之间存在线性关系。与治疗相关的不良事件与BMI无关。
⑴ 正常体重，超重和肥胖的患者在接受Atezo治疗后的总生存期（OS）有显着差异（P <.001）。与BMI正常的患者相比，肥胖和超重的患者的OS改善（肥胖HR：0.64，超重HR：0.81）。
⑵ 正常体重，超重和肥胖的患者在接受Atezo治疗后，PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤之间存在显着差异。在超重或肥胖的患者中，与PD-L1阴性肿瘤相比（肥胖HR：0.90，超重HR：0.91），PD-L1阳性肿瘤相关的生存优势更大（肥胖HR：0.48，超重HR：0.73）。
⑶ 对于接受多西他赛治疗的患者，BMI和OS之间没有显著相关性（肥胖HR：0.92，超重HR：0.96）。
⑷ 值得注意的是，肥胖和超重BMI组中的受试者进行单独分析时，PFS无显著统计学差异（超重HR：0.89，而肥胖HR：0.86 ），但与BMI正常的患者相比，PFS有所改善（HR：0.88）。
▲ Atezo及多西他赛治疗的BMI与OS和PFS的关系
▲ Atezo及多西他赛治疗的BMI与OS关系：A）高BMI患者OS越高；B）PD-L1阳性患者中，高BMI患者OS越高；C）PD-L1阴性患者中，BMI与OS无显著相关性；D）多西他赛治疗的患者，BMI和OS无显著相关性。
▲接受Atezo和多西他赛治疗的患者按BMI分类的总生存率
⑷ 后，此项研究得出结论：高BMI似乎与接受免疫检查点抑制剂（Atezo）治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存改善独立相关，这增加了在未来的免疫检查点抑制剂治疗试验中应将基线BMI视为分层因素的可能性。
目前的研究进一步证明，高BMI可能与免疫治疗后的癌症存活率有关。然而，这种联系的生物学基础才刚刚开始被理解。肥胖可能引起低度的全身炎症和免疫反应受损。此外，肥胖引起T细胞功能障碍，通过瘦素的产生增加脂肪和肿瘤微环境中PD-1阳性表型T细胞的耗竭，这可能是肥胖与免疫反应之间的联系。4,5 在PD-L1阳性人群中，高BMI和OS与Atezo之间的相关性似乎特别强，这进一步支持了肥胖患者T细胞功能障碍状态的存在。Atezo通过解除PD-1/PD-L1结合后抑制T细胞的作用机制，可能在T细胞衰竭的肥胖患者中产生良好的反应。
该研究的结果是探索性的，而不是预先计划好的，需要在未来的临床试验中加以证实。BMI的局限性在于无法衡量肥胖，因为它无法区分脂肪和瘦肌肉（体脂率），也不能用于诊断肌肉萎缩和肌肉减少症。BMI也不能反映人体脂肪分布。比如，BMI大于30的应该属于肥胖，但凡事有例外，有人是虚胖，有人是strong，真是有趣的皮囊！
免疫治疗的生物标志物，较成熟的有TMB、PD-L1和MSI，通常集中于癌症及其相关的肿瘤浸润淋巴细胞。由于接受免疫检查点抑制剂治疗的患者具有高度异质性，且基于肿瘤的生物标记物资源密集且未经验证，因此也可用简单的临床和人口统计学特征，以评估免疫应答的概率，其中一个特征就是肥胖！
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