让肺癌“降期”，重获手术机会，新辅助免疫治疗是怎么做到的？
免疫治疗，尤其是PD-1抗体类药物，是本世纪肺癌治疗领域的重大突破。目前肺癌免疫治疗的临床研究，数据多的主要是晚期肺癌，不少晚期患者获得了良好效果，有的患者甚至实现了临床治愈。那么，以手术为主要治疗策略的早中期患者能否从免疫治疗中获益呢？
01 新辅助免疫治疗达到“降期”甚至“治愈”
2014年，约翰霍普金斯大学的Forde教授发起一项研究，将PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）应用于可切除的非小细胞肺癌患者。
其中一位患者在手术前就接受了纳武利尤单抗治疗。用药后，肺癌原发灶发生了巨大的改变[1]：
不仅“肿瘤”的样子发生了巨大的改变，已经不像一个实体肿瘤了。
更神奇的是，随后进行手术把“肿瘤”取出来在显微镜下一看，之前奇形怪状的肿瘤细胞都不见了！转而被大量免疫炎性细胞取代：
原则上免疫治疗应该在术前进行
有手术机会的早中期患者使用PD-1免疫治疗，根据手术的时序关系可分为两种方案：
新辅助疗法：手术前进行
辅助疗法：手术后进行
术前用药对于早中期患者来说并不意外，理论上还有优势。这是因为，相比术后再用，术前免疫治疗有一个很大的优势，那就是——肿瘤本身还在！
免疫疗法的理论基础就在于——对肿瘤细胞癌抗原的有效识别。术前肿瘤本身还在，这时恰好可以利用较高的肿瘤负荷，激活“跃跃欲试”的免疫细胞，让免疫细胞们明确自己的作用目标。即使术后还残留了一些癌细胞，训练有素的免疫细胞还是能帮助身体“清理欲孽”。
反过来，如果先做手术，残余的癌细胞载量显著下降了，癌抗原的识别与免疫细胞的激活效应就“大打折扣”了。
从药物安全的角度讲，术前免疫治疗还有一个重要优点，那就是没有手术的打击，患者对免疫药物的耐受性更强，更不容易出现药物不良反应。咱们就更有机会顺利完成规范治疗。
02 “主要病理缓解率”更能说明新辅助免疫治疗的有效性
理论归理论，临床上要确保一个治疗方案是切实有效的，既不能光靠理论猜想，也不能只看单个病例。还需要设计严谨的临床试验来予以佐证。
咱们上面提到的Forde教授，经过了两年的深入研究，他们在权威期刊《新英格兰医学杂志》更新了研究成果。21名患者术前接受两周期的O药治疗（3mg/kg），每2周注射一次，首次治疗后的第4周进行手术。
绝大多数患者（20名）实现了肿瘤的完整切除，主要病理缓解率（MPR）达到45%，而且，七成以上的患者在一年半里未出现复发[1]。
熟悉临床研究的觅友一定会奇怪，这个“主要病理缓解率”（MPR）是什么？为什么不用“客观缓解率”（ORR）这个大家比较熟悉的指标呢？
原来，“客观响应率（ORR）”描述的是用药后出现肿瘤缩小这部分患者的比例。ORR是描述常规化疗药和靶向药有效性的重要指标，可在免疫治疗方面就不太好使了。因为这些药物是直接针对癌细胞的，一旦起效，肿瘤就会缩小。
免疫治疗则是通过激活免疫细胞的方式“剿灭”癌细胞，肿瘤细胞被增多的免疫细胞所替代。光看CT的话，“肿瘤”可能不仅没缩小，可能还会变大，产生一种疾病发生“进展”的错觉。
影像学判断ORR不好使了，医生们只好通过显微镜来判断疗效。通过病理医生在手术切除的“肿瘤组织”里寻找残存的癌细胞，如果没发现肿瘤细胞，或者肿瘤细胞数＜10%，就视为主要病理缓解。
临床研究NEOSTAR证实了MPR比ORR更有意义。在达到“主要病理缓解”（MPR）的患者中，仅60%在影像上看起来原发灶“缩小”了，“客观响应率”（ORR）会严重低估免疫治疗的效果。
除纳武利尤单抗（O药）之外，其他PD-(L)1免疫治疗药物也能在新辅助化疗领域发挥积极作用。去年，ASCO2019年会上，我们看到了不少新辅助免疫治疗的数据，令人欣喜。
01 大型多中心试验LCMC3（ NCT02927301）
该研究评估了阿特珠单抗术前新辅助治疗。研究发现，可切除的ⅠB~ⅢB期NSCLC的患者接受2个周期的阿特珠单抗（ 1200mg，第1、22天）后手术，87%的Ⅲ期患者在1年内没有出现复发。患者的MPR（病理反应）率为76%。仅1例（1%）出现3级以上不良反应[2]。
02 II期对照试验NEOSTAR
在这项研究中，44名可手术的Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者术前接受了免疫治疗，其中23名单独使用O药，21名使用纳武利尤单抗+ CTLA4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）联合治疗。
新辅助免疫治疗在全体受试者中可取得25%的MPR率，其中N+I联合免疫新辅助治疗效果更好，MPR率可达44%。8位患者术后发现“肿瘤”组织中完全没有癌细胞了！也就是出现了“完全病理缓解（pCR）[3]。
03 NADIM研究
这是关于O药另一项的研究，研究人员新辅助治疗用药是“O药+化疗“组合疗法。46位患者中，86%的可手术ⅢA期非小细胞肺癌患者获得了“主要病理缓解”（MPR），其中71%都是“完全病理缓解”（pCR）。
这个联合治疗的结果比单独化疗，或单独免疫疗法都要好得多，实现了联合治疗疗效放大的目的。这也是为什么目前临床上不推荐Ⅲ期患者单用免疫治疗的原因。
以上初步研究数据说明，新辅助免疫疗法是很有前景的。理论上，早中期患者通过新辅助免疫治疗减少肿瘤负荷，让手术对瘤体的切除更加全面，尽可能实现术后切缘阴性（无肿瘤细胞），降低复发风险，减少后续治疗次数。如果后续三期临床试验患者的复发率确有下降趋势，生存质量也不受影响，那么新辅助“免疫+化疗”将颠覆目前可手术肺癌患者的治疗方案。
03 早中期肺癌占比较高，临床治疗前景广阔
根据中国抗癌协会发布的“2019中国癌症患者生存质量白皮书”的相关数据，处于早中期，也就是Ⅱ、Ⅲ期的肿瘤患者占全体受访者的大部分（52.3%）。相比而言，晚期（Ⅳ期）患者仅占22.8%。
虽然早中期患者是肺癌群体里的重要组成部分，可是他们却不是目前许多新型治疗方案的适应症人群。
这部分患者的临床预后明显要好于晚期。但是，仍有不少患者，尤其是ⅢB期肺癌，由于存在局部进展等情况失去了手术机会，只能坐等疾病进展。
从治疗角度来看，Ⅲ期和Ⅳ期患者的治疗目的是不同的。IV期肺癌治愈（CR）可能性低，主要是延长生存期和改善生活质量。III期肺癌则有较大可能性实现治愈。
中国科学院大学附属肿瘤医院常务副院长陈明教授就曾提到，国内对肺癌治疗现状存在很大的误区，临床上常常把局部晚期（Ⅲ期肺癌）当成晚期（IV期）肺癌治疗。
目前，已有部分NSCLC ⅢB期患友接受了新辅助免疫治疗，实现了有效“降期”，使他们获得手术机会，从而增加治愈可能。
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