中国医科大学发现非小细胞肺癌化疗耐药的新机制
近日，中国医科大学研究人员在国际期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“PHF23 promotes NSCLC proliferation, metastasis, and chemoresistance via stabilization of ACTN4 and activation of the ERK pathway”的研究论文， 该研究中，研究人员采用Cancer Genome Atlas数据挖掘、NCBI/GEO数据挖掘、western blotting分析等方法表征PHF23在NSCLC细胞系和组织中的表达，并采用免疫组织化学统计分析和Kaplan-Meier Plotter数据库探讨PHF23的临床意义。研究人员通过一系列体内和体外实验，证明了PHF23对非小细胞肺癌细胞化学敏感性的影响，并阐明了其潜在的分子机制。研究结果表明，PHF23在NSCLC的发生发展中发挥了重要作用，提示PHF23可能作为NSCLC患者的治疗靶点。
研究背景
肺癌是全球第二大常见癌症，在2020年仍然是癌症发病率和死亡率的主要原因，约占癌症诊断的十分之一(11.4%)和癌症相关死亡的五分之一(18.0%)。在大多数国家，肺癌患者确诊后的5年生存率只有10-20%。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的85%，其5年生存率低于15%。以铂类为基础的治疗(通常与免疫治疗联合)是NSCLC化疗的主要手段，尤其是对于无法从靶向治疗中获益的患者。虽然化疗改善了NSCLC患者的预后，但化疗耐药仍然是肺癌治疗的主要障碍之一。
人类植物同源结构域指蛋白23 (PHF23)基因位于染色体17p13.1，包含5个外显子。PHF23蛋白质,由403个氨基酸,广泛表达于各种人体组织。研究人员发现PHF23通过E3泛素连接酶富含亮氨酸和无菌α基序1 (LRSAM1)信号通路负调控自噬。此外，在骨关节炎中，PHF23通过激活AMPK/mTOR/S6K信号通路抑制细胞线粒体吞噬水平的激活，从而促进il -1β介导的细胞自噬。然而，PHF23在NSCLC中的表达和作用机制仍不清楚。很少有研究探讨PHF23在肿瘤发生中的具体作用。对于潜在的临床实施和未来的药物开发，需要进一步的研究来确定PHF23在NSCLC中的确切作用和详细的作用机制。
研究过程及发现
在本研究中，研究人员发现PHF23主要定位于细胞核，其表达水平与NSCLC的各种临床病理参数相关，包括肿瘤大小、淋巴结转移和TNM分期。生物信息学分析和NSCLC患者标本中PHF23染色结果显示，PHF23与NSCLC患者的不良预后相关。研究人员发现PHF23通过ERK信号通路显著促进NSCLC的侵袭性增殖，迁移，DDR和化疗耐药。研究人员还发现ACTN4是一个新的与PHF23相互作用的蛋白，并证明PHF23通过与RNF38竞争来抑制ACTN4的泛素化水平，从而稳定ACTN4。PHF23/ACTN4复合物激活ERK信号通路，促进NSCLC的恶性进展。此外，研究人员验证了PHF23通过PHD与ACTN4相互作用，PHD对PHF23的稳定性至关重要。
PHF23在NSCLC中的作用尚不清楚。在这项研究中，研究人员证明了PHF23作为一个癌前基因，促进肺癌的增殖、迁移和耐药。在实验中，研究人员使用生物信息学分析预测PHF23与ERK信号通路呈正相关。然后，在体外和体内实验验证了PHF23通过稳定ACTN4激活ERK信号通路，从而促进肺癌细胞的增殖、迁移和化疗耐药。
在本研究中，研究人员通过质谱分析确定了ACTN4是与PHF23相互作用的蛋白的主要候选蛋白。利用Co-IP实验，研究人员验证了PHF23与ACTN4相互作用。之后，研究人员进一步研究了ACTN4作为PHF23的靶蛋白。ACTN4的高表达已被确定为患者铂基治疗结果的标志。实验表明，ACTN4的敲低部分地消除了PHF23在促进肺癌化疗耐药中的作用。然而，在其他疾病和肿瘤中，ACTN4是否是PHF23的下游靶蛋白还需要进一步的探索。
接下来，研究人员研究了PHF23和ACTN4相互作用的具体机制。研究人员证明了PHF23抑制ACTN4的泛素化降解，从而增强了ACTN4的蛋白稳定性。然而，关于PHF23参与蛋白质翻译后修饰的机制研究甚少。报告提出了一个问题:PHF23与ACTN4的结合是否依赖于PHD?
研究人员研究了在NSCLC中，PHF23的功能是否依赖于PHD。研究人员构建了敲除PHF23中PHD的突变质粒，发现PHF23通过PHD与ACTN4结合，抑制ACTN4的泛素化水平，从而促进肺癌细胞的恶性生物学行为。这些结果填补了研究人员对PHF23参与肺癌蛋白调控功能的理解空白。
在本研究中，研究人员确定了PHF23作为肺癌化疗的潜在治疗靶点。靶向药物在NSCLC治疗中也起着至关重要的作用。EGFR- tkis是目前临床广泛应用的肺癌靶向治疗药物，能有效改善EGFR突变NSCLC患者的预后。然而，多驱动基因突变是患者耐药的主要原因，对非小细胞肺癌的治疗提出了重大挑战。探索PHF23对ACTN4蛋白稳定性的影响是否与EGFR-TKIs的耐药过程有关，可能为抗击肺癌耐药提供新的靶点。
图示PHF23在NSCLC中的作用机制
研究意义
综上，研究人员证明了PHF23在促进非小细胞肺癌发生中的新的生物学功能。本研究确定了PHF23/ACTN4/ERK轴调控NSCLC细胞恶性生物学行为和化疗耐药的机制。这些发现强调了靶向PHF23及其相关通路作为提高非小细胞肺癌化疗敏感性的策略的潜力。
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