新型抑制剂，助力“癌王”治疗，延长35%生存时间！
8月28日，Garvan医学研究所发表在《Nature Cancer》杂志上的一项研究显示，一种针对肿瘤内疤痕样“纤维化”组织的澳大利亚新药显示出治疗胰腺导管腺癌的希望。通过对小鼠模型的研究表明，与单独化疗相比，药物PXS-5505与化疗联合使用时，患者生存时间增加了35%以上。
研究概述
赖氨基氧化酶家族代表了实体瘤基质靶向的有希望的靶标，因为该家族在交联和稳定原纤维胶原中的重要性及其在肿瘤结缔增生中的已知作用。使用小分子药物设计方法，我们生成并验证了PXS-5505，这是一种首创的高选择性和有效的泛赖氨酰氧化酶抑制剂。我们在体外和体内证明，泛赖氨氧化酶抑制可降低化疗诱导的胰腺肿瘤结缔发育和僵硬，减少癌细胞侵袭和转移，改善肿瘤灌注并提高化疗的疗效在本土基因工程KPC模型中，同时还证明了在人类患者来源的胰腺癌异种移植模型中的抗纤维化作用。PXS-5505具有口服生物可利用度，可安全有效地抑制组织中的赖氨氧化酶活性。我们的研究结果提出了泛赖氨氧化酶抑制剂进展的基本原理，该抑制剂旨在引起基质的减少以增强胰腺导管腺癌的化疗。
研究进展
PDAC的预后非常差，5年生存率低于10%。在过去的40年中，生存率几乎没有改善，因此迫切需要新的方法来改善患者的预后并降低死亡率。手术切除仍然是的治疗方法之一;然而，这仅限于10-20%的局部肿瘤患者。对于其余患者，全身化疗仍然是常见的治疗选择。然而，人们普遍认为，在PDAC中，高水平的肿瘤纤维增生在限制当前标准治疗的疗效方面起着至关重要的作用。因此，越来越多的研究旨在针对这种纤维增生反应，以提高当前化疗方案的疗效。
使用基于抗体的方法针对赖氨基氧化酶家族（LOX和LOXL2）的单个成员的临床前研究先前已显示出癌症体内模型的有效性，而其他研究则显示出负面结果，这表明个体赖氨氧化酶家族成员在肿瘤进展和转移的不同阶段具有促瘤和抗致瘤作用。迄今为止，研究的疗效有限，可能是由于所有赖氨基氧化酶家族成员共同参与疾病进展。
PXS-5505在肿瘤进展和转移的不同阶段抑制赖氨酰氧化酶家族成员的活性。
研究亮点
新药PXS-5505是一种具有出色口服药代动力学的高度选择性和有效的泛赖氨氧化酶抑制剂。这种小分子是一种泛赖氨基氧化酶靶向剂，对整个赖氨氧化酶家族具有高选择性，同时与其他人胺氧化酶没有相互作用。PXS-5505快速且不可逆地抑制赖氨基氧化酶家族，使其成为PDAC等高度纤维增生性肿瘤的抗基质治疗的绝佳候选药物。
目前，该药物正在进行治疗骨髓癌的II期临床试验，通过阻断一系列酶起作用，这些酶对胶原蛋白沉积到肿瘤周围的纤维化组织中至关重要。
Garvan研究人员与Pharmaxis合作，发现该药物显著降低了小鼠模型中胰腺肿瘤的纤维化。联合疗法还大大减少了癌症向其他器官（如肝脏）的扩散45%。
“PXS-5505通过减少纤维化和降低肿瘤硬度，使肿瘤微环境恢复到更‘正常’的状态，”Garvan高级研究官，该研究的作者Jessica Chitty博士解释说。“这使得化疗药物更容易穿透肿瘤，更有效地工作，并摧毁更多的癌细胞。”
“XS-5505显示出改善患者化疗的真正潜力”，Cox副教授说。“我们现在正在将这项工作推进到临床试验中，这些试验将评估这种有前途的药物组合方法，用于胰腺癌患者。”
“Pharmaxis已经在骨髓癌骨髓纤维化的II期试验中看到了非常有希望的早期结果，”Pharmaxis首席执行官Gary Phillips评论道。“这项突破性的研究源于与Garvan研究所高素质研究人员团队的长期合作，并提供了令人兴奋的新证据，证明PXS-5505也可能作为一种疗法发挥作用，以改善当前化疗药物在胰腺癌等实体瘤中的作用，并延长患者的生命。”
研究结论
综上所述，PXS-5505是一种耐受性良好的小分子不可逆机制泛赖氨氧化酶抑制剂。本文提供的药代动力学、药效学、安全性和抗肿瘤活性数据支持连续的每日给药计划，以进行进一步的临床研究。使用小分子抑制剂抑制赖氨酰氧化酶家族提供了几种益处，可在癌症进展的几个阶段靶向肿瘤相关基质，包括改善化疗反应、减轻转移负担和延长生存期。我们的数据为继续过渡到临床试验提供了一个令人信服的案例，作为基质靶向药物与化疗联合治疗PDAC。
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