温州医科大学合作发现非小细胞肺癌患者肿瘤分子标志物
近日，温州医科大学检验医学与生命科学学院/浙江省医学遗传学重点实验室/检验医学教育部/瓯江实验室（浙江省再生医学、视觉与脑健康实验室）研究人员在国际期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“CRTAC1 enhances the chemosensitivity of non-small cell lung cancer to cisplatin by eliciting RyR-mediated calcium release and inhibiting Akt1 expression”的研究论文，该研究中，研究人员对NSCLC患者基因表达综合数据库的分析结果显示，软骨酸性蛋白1 (CRTAC1)在铂类化疗的应答中起作用。在体外实验中，过表达CRTAC1增加了对顺铂的敏感性，而敲低CRTAC1则降低了NSCLC细胞的化疗敏感性。实验表明，CRTAC1过表达可增强顺铂的抗肿瘤作用。CRTAC1过表达通过增加细胞内Ca2+水平促进NFAT转录激活，从而诱导其调控的STUB1 mRNA转录和蛋白表达，加速Akt1蛋白降解，进而增强顺铂诱导的细胞凋亡。综上所述，结果表明，CRTAC1过表达通过诱导Ca2+依赖性Akt1降解和细胞凋亡，增加了NSCLC对顺铂治疗的化学敏感性，这表明CRTAC1有可能作为预测顺铂化学敏感性的生物标志物。研究结果进一步表明，调节CRTAC1的表达可能是提高顺铂在非小细胞肺癌患者化疗中疗效的新策略。
研究背景
肺癌是世界上癌症相关死亡的主要原因，大约4/5的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。多年来，化疗一直是需要全身治疗的不同分期NSCLC患者的主流治疗方法，化疗的使用使患者的5年绝对生存率提高了5-15%。它可以作为早期手术切除NSCLC患者的辅助化疗的一部分，作为晚期转移性NSCLC患者的姑息性治疗，对于局部晚期NSCLC患者，可作为双模式或多模式治疗贯穿整个病程。国家癌症综合网络指南推荐的化疗方案以含铂双药化疗为主要一线治疗方案，顺铂(顺式二胺氯化铂，CDDP)是常用的标准一线化疗药物。然而，细胞毒性化疗并不总是有效的。自1978年顺铂获批临床应用以来，新的化疗药物很少，化疗治疗NSCLC的疗效也没有进一步突破。个别病例化疗耐药和不良反应的发展是重要的限制因素。尽管如此，仍有85-90%的患者接受以铂为基础的化疗。因此，寻找新的生物标志物来预测铂敏感患者在NSCLC患者的化疗中应该是非常重要的。
软骨酸性蛋白1 (CRTAC1)基因编码一种糖基化细胞外基质蛋白，具有组织特异性表达，在正常肺组织中高表达。肺功能研究表明，支气管肺泡灌洗液和血浆中的CRTAC1可作为ⅱ型肺泡上皮细胞健康的生物标志物，CRTAC1低表达水平与肺功能下降相关。它被认为是多因素肺纤维化的潜在标志物。研究都表明CRTAC1作为一个肿瘤抑制基因在非小细胞肺癌;然而,是否参与反应的化疗仍然是未知的。探索其在化疗敏感性中的作用可能有助于设计针对非小细胞肺癌患者的个体化治疗方案。
寻找预测化疗疗效或对铂类药物敏感性的分子标志物，对于设计有效的肿瘤治疗方案、提高化疗敏感性、降低药物毒性是延长患者生存期的关键因素。本研究探讨了CRTAC1对NSCLC化疗疗效的影响及其指导化疗决策、提高患者未来生存获益的作用机制。
研究过程及发现
在本研究中，Gene Expression Omnibus (GEO)数据集分析首次显示，在CRTAC1高表达的NSCLC患者中，顺铂治疗与更好的总生存率相关，提示CRTAC1可能在顺铂化疗对NSCLC疗效的影响中发挥作用。这些发现提示CRTAC1是预测非小细胞肺癌化疗疗效的潜在分子标志物。通过构建细胞和动物荷瘤模型，在体外和体内证实了CRTAC1增加NSCLC细胞对顺铂敏感性的作用。结果显示CRTAC1增加NSCLC的化疗敏感性对指导NSCLC化疗策略的使用具有重要意义。
在本研究中，研究人员发现CRTAC1通过增加顺铂暴露的NSCLC细胞中caspase3的切割来促进caspase3介导的细胞凋亡。细胞内信号转导通路的异常激活或抑制与肿瘤细胞对化疗的耐药性有关。然而，对顺铂高敏感性的肿瘤细胞可特异性抑制生存信号，触发细胞死亡信号。Akt信号通路在许多癌症中被激活，并参与调节与肿瘤细胞存活、分化、凋亡和代谢相关的生物学过程。因此，Akt通路异常激活导致的化学敏感性下降的分子机制受到越来越多的关注。
本研究阐明了CRTAC1靶向PI3K/Akt通路关键中间体Akt的主要亚型的一种新的分子机制。研究人员发现CRTAC1通过下调Akt1表达抑制Akt在S473位点的磷酸化，为Akt活化的分子调控网络提供了信息，并为开发Akt抑制剂改善NSCLC的化疗敏感性提供了新的见解。
在本研究中，研究人员发现CRTAC1调节STUB1的活性，促进顺铂诱导的Akt1泛素化和降解。本研究首次证明了STUB1在增加NSCLC细胞对顺铂敏感性中的作用，提高了我们对STUB1功能的理解。
本研究表明，在顺铂处理下，CRTAC1通过促进STUB1启动子活性来上调STUB1 mRNA的表达。在这项研究中,CRTAC1增加了NSCLC细胞对游离钙离子的摄取，并且CRTAC1过表达和顺铂联合治疗诱导细胞内Ca2+水平显著升高。这增加了NFAT的转录活性，从而上调了STUB1蛋白的表达。CRTAC1调节人晶状体上皮细胞对胞内游离钙离子的摄取，从而促进细胞凋亡，这与本研究结果一致。CRTAC1具有c端表皮生长因子样Ca2+结合域，介导其参与钙信号转导通路。这些发现表明，CRTAC1可以作为细胞内钙水平的调节因子，在改善NSCLC的化疗敏感性中发挥重要作用。
CRTAC1通过RyR通道释放钙离子，增加顺铂诱导的细胞内钙离子水平
研究意义
综上所述，本研究首次证实了CRTAC1促进非小细胞肺癌顺铂依赖性细胞凋亡，是预测和改善非小细胞肺癌顺铂敏感性的潜在肿瘤分子标志物。因此，CRTAC1可能提高顺铂治疗的疗效。另外，本研究新阐明的基于CRTAC1/RyR/Ca2+/NFAT/STUB1/Akt1信号通路的靶向NSCLC药物敏感性小分子抑制剂或激活剂的开发，将有助于指导NSCLC患者个体化治疗策略的实施。
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